7134 0

Glavno vlogo pri razvoju in vzdrževanju kroničnega vnetja ima sistem fagocitnih makrofagov (ta koncept je nadomestil prej široko uporabljen, a v bistvu premalo utemeljen izraz "retikuloendotelijski sistem"). Glavna celica tega sistema je makrofag, ki se je razvil iz krvnega monocita. Monociti, pridobljeni iz matičnih celic kostni mozeg, preidejo najprej v periferno kri, iz nje pa v tkiva, kjer se pod vplivom različnih lokalnih dražljajev spremenijo v makrofage.

Slednji so izjemno pomembni pri izvajanju prilagoditvenih reakcij telesa - imunskih, vnetnih in reparativnih. Sodelovanje v takšnih reakcijah je olajšano s takšnimi biološke lastnosti makrofagi, kot so sposobnost migriranja v žarišča vnetja, možnost hitrega in vztrajnega povečanja proizvodnje celic v kostnem mozgu, aktivna fagocitoza tujega materiala s hitrim razpadom slednjega, aktivacija pod vplivom tujih dražljajev, izločanje številnih biološko aktivnih snovi, sposobnost "predelave" antigena, ki je vstopil v telo, z naknadno indukcijo imunskega procesa.

Bistveno pomembno je tudi, da so makrofagi dolgožive celice, ki lahko dolgo časa delujejo v vnetih tkivih. Pomembno je, da se lahko razmnožujejo na območjih vnetja; v tem primeru je možna transformacija makrofagov v epitelioidne in velikanske večjedrne celice.

Ker nimajo imunološke specifičnosti (kot limfociti T in B), makrofag deluje kot nespecifična pomožna celica z edinstveno sposobnostjo ne le zajemanja antigena, ampak tudi njegove predelave, tako da je kasnejše prepoznavanje tega antigena s strani limfocitov močno olajšano. Ta stopnja je še posebej potrebna za aktivacijo T-limfocitov (za razvoj zapoznelih imunskih reakcij in za proizvodnjo protiteles proti antigenom, odvisnim od timusa).

Poleg sodelovanja v imunskih reakcijah zaradi predhodne obdelave antigena in njegove kasnejše "predstavitve" limfocitom, makrofagi bolj neposredno izvajajo zaščitne funkcije, uničujejo nekatere mikroorganizme, glive in tumorske celice.

Torej, ko revmatskih boleznih V celičnih reakcijah imunskega vnetja ne sodelujejo le specifično imunizirani limfociti, temveč tudi monociti in makrofagi, ki nimajo imunološke specifičnosti.

Te celice privlačijo monocitne kemotaktične snovi, ki nastajajo na področjih vnetja. Sem spadajo C5a, delno denaturirani proteini, kalikrein, aktivator plazminogena, glavni proteini iz lizosomov nevtrofilcev Limfociti T proizvajajo podoben faktor ob stiku s svojim specifičnim antigenom, limfociti B - z imunskimi kompleksi.

Poleg tega limfociti proizvajajo tudi dejavnike, ki zavirajo migracijo makrofagov (t.j. jih fiksirajo na mestu vnetja) in aktivirajo njihovo delovanje. V vnetnih žariščih za razliko od normalnih razmer opazimo mitoze makrofagov in tako zaradi lokalne proliferacije narašča tudi število teh celic.

Pomen makrofagov pri vzdrževanju vnetnega procesa določajo protivnetna sredstva, ki se sproščajo iz teh celic, o čemer razpravljamo spodaj.

1. Prostaglandini.

2. Lizosomski encimi (zlasti med fagocitozo kompleksov antigen-protitelo in celica med njihovim sproščanjem ni uničena).

3. Nevtralne proteaze (aktivator plazminogena, kolagenaza, elastaza). Običajno je njihova količina zanemarljiva, vendar se s tujo stimulacijo (fagocitoza) sproži nastajanje teh encimov in se sproščajo v znatnih količinah. Nastajanje nevtralnih proteaz zavirajo zaviralci sinteze beljakovin, vključno z glukokortikosteroidi. Nastajanje aktivatorja plazminogena in kolagenaze spodbujajo tudi dejavniki, ki jih izločajo aktivirani limfociti.

4. Fosfolipaza Az, ki sprošča arahidonsko kislino iz kompleksnejših kompleksov – glavnega prekurzorja prostaglandinov. Delovanje tega encima zavirajo glukokortikosteroidi.

5. Dejavnik, ki spodbuja sproščanje iz kosti mineralnih soli in organske osnove kostnega matriksa. Ta dejavnik vpliva na kostno tkivo z neposrednim delovanjem, ne da bi zahtevala prisotnost osteoklastov.

6. Številne komponente komplementa, ki jih aktivno sintetizirajo in izločajo makrofagi: C3, C4, C2 in očitno tudi C1 in faktor B, ki je nujen za alternativno pot aktivacije komplementa. Sinteza teh komponent se poveča, ko se aktivirajo makrofagi, zavirajo pa jo zaviralci sinteze beljakovin.

7. Interlevkin-1, ki je tipičen predstavnik citokinov - biološko aktivnih snovi polipeptidne narave, ki jih proizvajajo celice (predvsem celice imunskega sistema). Glede na vire proizvodnje teh snovi (limfociti ali monociti) se pogosto uporabljata izraza "limfokini" in "monokini". Ime "interlevkin" z ustrezno številko se uporablja za označevanje specifičnih citokinov - zlasti tistih, ki posredujejo celično komunikacijo. Ni še povsem jasno, ali interlevkin-1, ki je najpomembnejši monokin, predstavlja eno samo snov ali družino polipeptidov z zelo podobnimi lastnostmi.

Te lastnosti vključujejo naslednje:

• stimulacija celic B, pospeševanje njihove transformacije v plazemske celice;
• stimulacija aktivnosti fibroblastov in sinoviocitov s povečano proizvodnjo prostaglandinov in kolagenaze;
• pirogeni učinek, uresničen v razvoju vročine;
• aktivacija sinteze beljakovin akutne faze v jetrih, zlasti serumskega amiloidnega prekurzorja (ta učinek je lahko posreden - zaradi stimulacije proizvodnje interlevkina-6).

Med sistemskimi učinki interlevkina-1 lahko poleg vročine opazimo tudi nevtrofilijo in proteolizo skeletnih mišic.

8. Interlevkin-6, ki prav tako aktivira celice B, stimulira hepatocite k tvorbi proteinov akutne faze in ima lastnosti b-interferona.

9. Kolonije stimulirajoči faktorji, ki spodbujajo tvorbo granulocitov in monocitov v kostnem mozgu.

10. Faktor tumorske nekroze (TNF), ki ni samo resnično sposoben povzročiti tumorsko nekrozo, ampak ima tudi pomembno vlogo pri razvoju vnetja. Ta polipeptid, ki ga sestavlja 157 aminokislin, v zgodnji fazi vnetne reakcije spodbuja adhezijo nevtrofilcev na endotelij in s tem olajša njihov prodor v mesto vnetja. Služi tudi kot močan signal za proizvodnjo toksičnih kisikovih radikalov in je stimulator celic B, fibroblastov in endotelija (slednji dve vrsti celic proizvajata faktorje, ki spodbujajo kolonije).

Klinično pomembno je, da TNF, kot tudi interlevkin-1 in interferon, zavirajo aktivnost lipoproteinske lipaze, ki zagotavlja odlaganje maščobe v telesu. Zato, ko vnetne bolezni Pogosto pride do znatne izgube teže, ki ne ustreza visokokalorični prehrani in ohranjenemu apetitu. Od tod tudi drugo ime TNF - kahektin.

Aktivacija makrofagov, ki se kaže v povečanju njihove velikosti, visoka vsebnost encimov, povečanje sposobnosti fagocitoze in uničevanja mikrobov in tumorskih celic ter je lahko nespecifično: zaradi stimulacije drugih (ne povezanih z obstoječim patološkim procesom) mikroorganizmov, mineralnega olja, limfokinov, ki jih proizvajajo T-limfociti, in manjši obseg - z B-limfociti.

Makrofagi aktivno sodelujejo pri resorpciji kosti in hrustanca. Elektronski mikroskopski pregled je pokazal makrofage na meji panusa in sklepnega hrustanca, tesno povezane z delci prebavljenih kolagenskih vlaken. Enak pojav so opazili, ko so makrofagi prišli v stik z resorbljivo kostjo.

Tako imajo makrofagi pomembno vlogo pri razvoju vnetnega procesa, njegovem vzdrževanju in kroničnosti in jih že a priori lahko štejemo za eno glavnih »tarč« antirevmatske terapije.

Makrofag je večplasten in vseprisoten

Pred sto tridesetimi leti je čudoviti ruski raziskovalec I.I. Mečnikov je v poskusih na ličinkah morskih zvezd iz Mesinske ožine prišel do neverjetnega odkritja, ki je korenito spremenilo ne le življenje bodočega Nobelovega nagrajenca, ampak je na glavo obrnilo tudi takratne predstave o imunskem sistemu.

Z zabadanjem rožnatega trna v prozorno telo ličinke je znanstvenik odkril, da je drobec obkrožen in napaden z velikimi ameboidnimi celicami. In če je bilo tuje telo majhno, bi lahko te tavajoče celice, ki jih je Mečnikov imenoval fagociti (iz grškega požiralca), popolnoma absorbirale tujek.

Dolga leta je veljalo, da fagociti opravljajo funkcije "čet" v telesu. hiter odziv" Vendar raziskave V zadnjih letih je pokazalo, da te celice zaradi svoje ogromne funkcionalne plastičnosti tudi »določajo vreme« številnim presnovnim, imunološkim in vnetnim procesom, tako normalno kot v patologiji. Zaradi tega so fagociti obetavna tarča pri razvoju strategij za zdravljenje številnih resnih človeških bolezni.

Glede na njihovo mikrookolje lahko tkivni makrofagi opravljajo različne specializirane funkcije. Na primer, makrofagi kostno tkivo– osteoklasti, ki sodelujejo tudi pri odstranjevanju kalcijevega hidroksiapatita iz kosti. Če je ta funkcija nezadostna, se razvije marmorna bolezen - kost postane preveč zbita in hkrati krhka.

Ampak morda najbolj neverjetna lastnina Izkazalo se je, da imajo makrofagi ogromno plastičnost, to je sposobnost spreminjanja svojega transkripcijskega programa (»vklop« določenih genov) in videza (fenotipa). Posledica te lastnosti je visoka heterogenost celične populacije makrofagov, med katerimi niso samo »agresivne« celice, ki branijo gostiteljski organizem, temveč temveč tudi celice s »polarno« funkcijo, odgovorne za procese »mirne« obnove poškodovanih tkiv.

Lipidne "antene"

Makrofag dolguje svoj potencial "številnih obrazov" nenavadni organizaciji genetskega materiala - tako imenovanemu odprtemu kromatinu. Ta nepopolno raziskana različica strukture celičnega genoma zagotavlja hitre spremembe v ravni izražanja (aktivnosti) genov kot odziv na različne dražljaje.

Opravljanje določene funkcije makrofaga je odvisno od narave dražljajev, ki jih prejme. Če je dražljaj prepoznan kot "tujek", potem pride do aktivacije tistih genov (in s tem funkcij) makrofaga, ki so namenjeni uničenju "tujca". Lahko pa se makrofag aktivira tudi s signalnimi molekulami samega telesa, ki spodbudijo to imunsko celico, da sodeluje pri organizaciji in regulaciji metabolizma. Tako v »mirnih« razmerah, to je v odsotnosti patogena in vnetnega procesa, ki ga povzroča, makrofagi sodelujejo pri uravnavanju izražanja genov, ki so odgovorni za presnovo lipidov in glukoze ter diferenciacijo celic maščobnega tkiva.

Integracija med medsebojno izključujočo se "miroljubno" in "vojaško" smerjo delovanja makrofagov poteka s spreminjanjem aktivnosti receptorjev v celičnem jedru, ki so posebna skupina regulatornih proteinov.

Med temi jedrnimi receptorji je treba posebej omeniti tako imenovane lipidne senzorje, tj. proteine, ki so sposobni interakcije z lipidi (na primer oksidirane maščobne kisline ali derivati ​​holesterola) (Smirnov, 2009). Motnje teh regulativnih proteinov, ki zaznavajo lipide, v makrofagih lahko povzročijo sistemske presnovne motnje. Na primer, pomanjkanje enega od teh jedrskih receptorjev, imenovanega PPAR-gama, v makrofagih vodi do razvoja sladkorne bolezni tipa 2 in neravnovesja presnove lipidov in ogljikovih hidratov v telesu.

Celične metamorfoze

V heterogeni skupnosti makrofagov na podlagi osnovnih značilnosti, ki določajo njihove temeljne funkcije, ločimo tri glavne celične subpopulacije: makrofage M1, M2 in Mox, ki sodelujejo v procesih vnetja, obnove poškodovanega tkiva in zaščita telesa pred oksidativnim stresom.

"Klasični" makrofag M1 nastane iz prekurzorske celice (monocita) pod vplivom kaskade znotrajceličnih signalov, ki se sprožijo po prepoznavi povzročitelja okužbe s posebnimi receptorji, ki se nahajajo na površini celice.

Nastanek "jedca" M1 se pojavi kot posledica močne aktivacije genoma, ki jo spremlja aktivacija sinteze več kot sto beljakovin - tako imenovanih vnetnih dejavnikov. Ti vključujejo encime, ki spodbujajo nastajanje kisikovih prostih radikalov; beljakovine, ki pritegnejo druge celice imunskega sistema na mesto vnetja, pa tudi beljakovine, ki lahko uničijo bakterijsko membrano; vnetni citokini so snovi, ki imajo lastnosti aktiviranja imunskih celic in zagotavljanja toksični učinek do preostalega celičnega okolja. V celici se aktivira fagocitoza in makrofag začne aktivno uničevati in prebavljati vse, kar mu pride na pot (Shvarts, Svistelnik, 2012). Tako se pojavi žarišče vnetja.

Vendar že pri začetnih fazah Med vnetnim procesom začne makrofag M1 aktivno izločati protivnetne snovi - nizkomolekularne lipidne molekule. Ti "drugostopenjski" signali začnejo aktivirati zgoraj omenjene lipidne senzorje v novih "rekrutiranih" monocitih, ki pridejo na mesto vnetja. Znotraj celice se sproži veriga dogodkov, zaradi česar se aktivacijski signal pošlje določenim regulatornim odsekom DNK, kar poveča izražanje genov, ki so odgovorni za harmonizacijo metabolizma, in hkrati zavira aktivnost "pro-vnetnih" (tj. geni, ki povzročajo vnetje (Dushkin, 2012).

Tako kot posledica alternativne aktivacije nastanejo makrofagi M2, ki zaključijo vnetni proces in spodbujajo obnovo tkiva. Populacijo makrofagov M2 lahko razdelimo v skupine glede na njihovo specializacijo: čistilci mrtvih celic; celice, ki sodelujejo pri pridobljenem imunskem odzivu, ter makrofagi, ki izločajo dejavnike, ki prispevajo k zamenjavi odmrlega tkiva z vezivnim tkivom.

Druga skupina makrofagov, Moss, nastane v pogojih tako imenovanega oksidativnega stresa, ko se poveča tveganje za poškodbe tkiva. prosti radikali. Na primer, Moss predstavlja približno tretjino vseh makrofagov v aterosklerotičnem plaku. Te imunske celice niso samo odporne na škodljive dejavnike, ampak tudi sodelujejo pri antioksidativni obrambi telesa (Gui et al., 2012).

Penasta kamikaza

Ena najbolj intrigantnih metamorfoz makrofaga je njegova preobrazba v tako imenovano penasto celico. Takšne celice so bile najdene v aterosklerotičnih plakih, ime pa so dobile zaradi posebnega videza: pod mikroskopom so spominjale na milno peno. V bistvu je penasta celica isti makrofag M1, vendar prepoln maščobnih vključkov, sestavljenih predvsem iz v vodi netopnih spojin holesterola in maščobnih kislin.

Postavljena je bila hipoteza, ki je postala splošno sprejeta, da se penaste celice tvorijo v steni aterosklerotičnih žil kot posledica nenadzorovane absorpcije lipoproteinov nizke gostote s strani makrofagov, ki prenašajo "slab" holesterol. Vendar pa je bilo kasneje odkrito, da lahko kopičenje lipidov in dramatično (desetkrat!) povečanje hitrosti sinteze številnih lipidov v makrofagih eksperimentalno izzove samo vnetje, brez sodelovanja lipoproteinov nizke gostote ( Duškin, 2012).

To predpostavko so potrdila klinična opazovanja: izkazalo se je, da se preoblikovanje makrofagov v penaste celice pojavi pri različnih boleznih vnetne narave: v sklepih - z revmatoidni artritis, v maščobnem tkivu - pri sladkorni bolezni, v ledvicah - pri akutnem in kronična odpoved, v možganskem tkivu - z encefalitisom. Vendar je bilo potrebnih približno dvajset let raziskav, da bi razumeli, kako in zakaj se makrofag med vnetjem spremeni v celico, polnjeno z lipidi.

Izkazalo se je, da aktivacija provnetnih signalnih poti v makrofagih M1 vodi do »izklopa« tistih istih lipidnih senzorjev, ki v normalnih pogojih nadzorujejo in normalizirajo presnovo lipidov (Dushkin, 2012). Ko so "izklopljeni", celica začne kopičiti lipide. Hkrati nastali lipidni vključki sploh niso pasivni rezervoarji maščobe: lipidi, ki so vključeni v njihovo sestavo, lahko povečajo vnetne signalne kaskade. Glavni cilj vseh teh dramatičnih sprememb je aktiviranje in krepitev zaščitne funkcije makrofaga s kakršnimi koli sredstvi, namenjenimi uničevanju »tujcev« (Melo, Drorak, 2012).

Vendar visoka vsebnost holesterol in maščobne kisline so drage za penasto celico - spodbujajo njeno smrt z apoptozo, programirano celično smrtjo. Na zunanji površini membrane takšnih "obsojenih" celic se nahaja fosfolipid fosfatidilserin, ki se običajno nahaja znotraj celice: njegova pojava zunaj je nekakšen "smrtni zvon". To je signal »pojej me«, ki ga zaznajo makrofagi M2. Z absorpcijo apoptotičnih penastih celic začnejo aktivno izločati mediatorje končne, obnovitvene stopnje vnetja.

Farmakološka tarča

Vnetje kot tipično patološki proces ključna udeležba makrofagov v njej pa je tako ali drugače pomembna sestavina v prvi vrsti nalezljive bolezni ki jih povzročajo različni patološki povzročitelji, od protozojev in bakterij do virusov: klamidijske okužbe, tuberkuloza, lišmanijaza, tripanosomiaza itd. Hkrati pa imajo makrofagi, kot smo že omenili, pomembno, če ne vodilno vlogo pri razvoju tako imenovane presnovne bolezni: ateroskleroza (glavni krivec bolezni srca in ožilja), diabetes, nevrodegenerativne bolezni možganov (Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, posledice možganske kapi in travmatskih poškodb možganov), revmatoidni artritis in rak.

Razvijte strategijo za nadzor teh celic, ko razne bolezni omogočila sodobna spoznanja o vlogi lipidnih senzorjev pri tvorbi različnih fenotipov makrofagov.

Tako se je izkazalo, da so se v procesu evolucije bacili klamidije in tuberkuloze naučili uporabljati lipidne senzorje makrofagov, da bi spodbudili alternativno (v M2) aktivacijo makrofagov, ki jim ni nevarna. Zahvaljujoč temu lahko bakterija tuberkuloze, ki jo absorbira makrofag, plava kot sir v maslu v lipidnih vključkih, mirno čaka na sprostitev in se po smrti makrofaga razmnožuje, pri čemer uporablja vsebino mrtvih celic kot hrano (Melo, Drorak, 2012).

Če v tem primeru uporabimo sintetične aktivatorje lipidnih senzorjev, ki preprečujejo nastanek maščobnih vključkov in s tem preprečujejo "penasto" transformacijo makrofaga, potem je mogoče zatreti rast in zmanjšati sposobnost preživetja infekcijskih patogenov. Vsaj v poskusih na živalih je bilo že mogoče znatno zmanjšati kontaminacijo pljuč miši z bacili tuberkuloze z uporabo stimulatorja enega od lipidnih senzorjev ali zaviralca sinteze maščobnih kislin (Lugo-Villarino). et al., 2012).

Drug primer so bolezni, kot so miokardni infarkt, možganska kap in gangrena. spodnjih okončin, najnevarnejši zapleti ateroskleroze, ki nastanejo zaradi razpoka tako imenovanih nestabilnih aterosklerotičnih plakov, ki jih spremlja takojšen nastanek krvnega strdka in zamašitev žile.

Tvorbo takšnih nestabilnih aterosklerotičnih plakov pospešuje makrofag/penasta celica M1, ki proizvaja encime, ki raztapljajo kolagensko oblogo plaka. V tem primeru je najučinkovitejša strategija zdravljenja transformacija nestabilnega plaka v stabilnega, s kolagenom bogatega, kar zahteva transformacijo »agresivnega« makrofaga M1 v »pomirjenega« M2.

Eksperimentalni podatki kažejo, da je takšno modifikacijo makrofaga mogoče doseči z zatiranjem proizvodnje pro-vnetnih dejavnikov v njem. Takšne lastnosti imajo številni sintetični aktivatorji lipidnih senzorjev, pa tudi naravne snovi, na primer kurkumin, bioflavonoid, ki ga najdemo v korenu kurkume, znane indijske začimbe.

Dodati je treba, da je takšna transformacija makrofagov pomembna pri debelosti in sladkorni bolezni tipa 2 (večina makrofagov v maščobnem tkivu ima fenotip M1), pa tudi pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni možganov. V slednjem primeru v možgansko tkivo pride do »klasične« aktivacije makrofagov, kar vodi do poškodbe nevronov in kopičenja toksičnih snovi. Preoblikovanje agresorjev M1 v miroljubne hišnike M2 in Mox, ki uničujejo biološke »smeti«, lahko kmalu postane vodilna strategija za zdravljenje teh bolezni (Walace, 2012).

Rakava degeneracija celic je neločljivo povezana z vnetjem: na primer, obstajajo vsi razlogi za domnevo, da 90% tumorjev v človeških jetrih nastane kot posledica infekcijskega in toksičnega hepatitisa. Zato v preventivne namene rakava obolenja potrebno je nadzorovati populacijo makrofagov M1.

Vendar pa ni vse tako preprosto. Tako v že nastalem tumorju makrofagi pretežno pridobijo znake statusa M2, kar spodbuja preživetje, razmnoževanje in širjenje samih rakavih celic. Poleg tega takšni makrofagi začnejo zavirati imunski odziv limfocitov proti raku. Zato se za zdravljenje že nastalih tumorjev razvija druga strategija, ki temelji na stimulativnih znakih klasične aktivacije M1 v makrofagih (Solinas et al., 2009).

Primer tega pristopa je tehnologija, razvita na Novosibirskem inštitutu za klinično imunologijo Sibirske podružnice Ruske akademije medicinskih znanosti, pri kateri se makrofagi, pridobljeni iz krvi bolnikov z rakom, gojijo v prisotnosti stimulansa zymosan, ki se kopiči v celicah. Makrofage nato vbrizgamo v tumor, kjer se sprosti zymosan, ki začne stimulirati klasično aktivacijo »tumorskih« makrofagov.

Danes postaja vse bolj jasno, da imajo spojine, ki inducirajo metamorfozo makrofagov, izrazit ateroprotektivni, antidiabetični, nevroprotektivni učinek, ščitijo pa tudi tkiva pri avtoimunskih boleznih in revmatoidnem artritisu. Vendar pa so takšna zdravila, ki so trenutno na voljo v arzenalu zdravnika – fibrati in derivati ​​tiazolidona – čeprav zmanjšujejo umrljivost pri teh resnih boleznih, imajo tudi resne stranske učinke.

Te okoliščine spodbujajo kemike in farmakologe k ustvarjanju varnih in učinkoviti analogi. V tujini, v ZDA, na Kitajskem, v Švici in Izraelu, potekajo draga klinična testiranja podobnih sintetičnih in naravnega izvora. Kljub finančnim težavam k reševanju tega problema prispevajo tudi ruski raziskovalci, vključno z Novosibirskom.

Torej, na Oddelku za kemijo v Novosibirsku državna univerza Pri eksperimentalnem modelu Parkinsonove bolezni smo pridobili varno spojino TS-13, ki stimulira tvorbo fagocitov Mox, ki ima izrazit protivnetni učinek in deluje nevroprotektivno (Dyubchenko et al., 2006; Zenkov et al., 2009). ).

Na Novosibirskem inštitutu za organsko kemijo poim. N. N. Vorozhtsov SB RAS je ustvaril varna antidiabetična in antiaterosklerotična zdravila, ki delujejo na več dejavnikov hkrati, zaradi česar se "agresivni" makrofag M1 spremeni v "miroljubni" M2 (Dikalov et al., 2011). Velik je tudi interes za zeliščni pripravki, pridobljen iz grozdja, borovnic in drugih rastlin z uporabo mehanokemične tehnologije, razvite na Kemijskem inštitutu. trdna in mehanokemija SB RAS (Dushkin, 2010).

S pomočjo finančne podpore države je mogoče v zelo bližnji prihodnosti ustvariti domača sredstva za farmakološke in genetske manipulacije makrofagov, zahvaljujoč katerim prava priložnost spremeni te imunske celice iz agresivnih sovražnikov v prijatelje, ki telesu pomagajo ohraniti ali obnoviti zdravje.

Literatura

Dushkin M. I. Makrofag / penasta celica kot atribut vnetja: mehanizmi nastanka in funkcionalna vloga // Biokemija, 2012. T. 77. P. 419-432.

Smirnov A.N. Lipidna signalizacija v kontekstu aterogeneze // Biokemija. 2010. T. 75. str. 899-919.

Schwartz Ya.Sh., Svistelnik A.V. Funkcionalni fenotipi makrofagov in koncept polarizacije M1-M2. 1. del Provnetni fenotip. // Biokemija. 2012. T. 77. str. 312-329.

Trenutno je oblikovano razumevanje glavnih celičnih elementov imunskega sistema. Poleg glavnih strukturnih enot (T-, B-limfociti, MK) so pomožne celice zelo pomembne. Te celice se od limfocitov razlikujejo tako po morfoloških kot po funkcionalnih lastnostih. Po klasifikaciji WHO (1972) so te celice združene v mononuklearni fagocitni sistem. Vključuje celice izvora kostnega mozga, ki so gibljive (kemotaksija) in so sposobne aktivne fagocitoze ter adheracije na steklo. Gibljivost, fagocitoza, adhezija.

Mon/mf tvorijo MPS, ki vključuje krožeče monocite in makrofage, lokalizirane v različnih tkivih. Morfologija: kompaktno, zaobljeno jedro (za razliko od granulocitnih fagocitov, ki imajo polimorfonuklearno zgradbo). Celice vsebujejo številne encime kislinskega tipa: hidrolaze, peroksidaze itd., ki se nahajajo v lizosomih, s katerimi je povezana funkcija znotrajceličnega uničenja fagocitnih mikroorganizmov.Prisotnost nespecifičnega encima esteraze v CK je značilnost, ki razlikuje mon /mf celice iz limfocitov. Po velikosti so večji od lf (v premeru - 10-18 mikronov). Pri človeku monociti predstavljajo 5-10 % levkocitov periferne krvi.

Fagocite predstavljajo:

makrofagi (monociti v obtoku krvi in ​​tkivni makrofagi) – mononuklearni

mikrofagi (nevtrofilci, bazofilci, eozinofili) - polimorfonuklearni fagociti

Glavne biološke funkcije makrofagov so: fagocitoza (absorpcija in prebava tujih korpuskularnih delcev); izločanje biološko aktivnih snovi; predstavitev (oskrba, predstavitev) antigenskega materiala T- in B-limfocitom; kot tudi sodelovanje pri indukciji vnetja, pri citotoksični protitumorski imunosti, v procesih regeneracije in involucije, v medceličnih interakcijah, v humoralni in celični imunosti.

Makrofagi iz kostnega mozga pridejo v kri – monociti, ki ostanejo v obtoku približno en dan, nato pa migrirajo v tkivo in tvorijo tkivne makrofage. Fagocitna sposobnost tkivnih makrofagov je povezana z delovanjem določenega organa ali tkiva. Tako alveolarni makrofagi aktivno fagocitozirajo, prosto se nahajajo v votlini alveolov; lizotelne celice - fagocitozirajo samo ob draženju seroznih votlin, timusne RES celice fagocitirajo samo limfocite, osteoklasti - samo elemente kostnega tkiva itd. MFS vključujejo večjedrne velikanske celice, ki nastanejo kot posledica zlitja mononuklearnih fagocitov. Te celice se običajno nahajajo na območjih vnetja. Tako kot fagociti lahko fagocitirajo rdeče krvne celice, absorbirajo in uničijo mikroorganizme, proizvajajo O2- kot rezultat dihalne eksplozije, izražajo membransko la-molekulo in proizvajajo hidrolitične encime. V različnih patoloških stanjih, zlasti pri bolnikih z AIDS-om, se raven večjedrnih velikanskih celic spreminja, njihovo število se znatno poveča v centralnem živčnem sistemu.

Proces pretvorbe monocitov v makrofage spremljajo morfološke, biokemične in funkcionalne spremembe. Povečajo se v velikosti, organizacija znotrajceličnih organelov postane bolj zapletena; poveča se število lizosomskih encimov. Tako kot nevtrofilci se tudi makrofagi ne vrnejo v krvni obtok, temveč se izločijo skozi sluznico črevesja in zgornjih dihalnih poti.

Ontogeneza mononuklearnih fagocitov

PRM (faktor rasti makrofagov)