Mieloična levkemija - kaj je to? Kronična mieloična levkemija: vzroki, zdravljenje, prognoza. Kronična mieloična levkemija - pričakovana življenjska doba v različnih fazah bolezni Sindrom mieloične levkemije

Razvoj tumorskih procesov vsako leto pridobiva zagon. Večina znanstvenikov na svetu preučuje možnih dejavnikov razvoj stanja in osnovnih metod zdravljenja za ozdravitev bolnikov ter preventivne ukrepe izvajajo vse vrste zdravstvenih ustanov. Razvoj lahko vpliva na kateri koli organ ali sistem telesa. Mieloična levkemija - kaj je to? Spodaj bomo obravnavali glavne vzroke te bolezni, metode diagnoze in terapije.

Splošni pojmi

Temelji na zorenju mladih celic - trombocitov, eritrocitov in levkocitov.Vzporedno s tem procesom poteka uničenje starih celic s strani jeter in vranice.

V krvi je toliko oblikovanih elementov, kolikor je plazme. V tem primeru največje število predstavljajo bele krvničke - levkociti. Odgovorni so za odziv telesa na učinke tujkov in spojin ter omogočajo vzdrževanje imunskega sistema na ustrezni ravni.

Nenadzorovano nastajanje velikega števila belih krvnih celic imenujemo mieloična levkemija. To je tumorska bolezen, ki jo spremlja kritično povečanje nezrelih oblik v krvnem obtoku. Sčasoma se patološke oblike celic razširijo na vse organe in sisteme telesa, kar povzroči napredovanje bolezni.

Etiologija bolezni

Na tej stopnji nedvoumni dejavniki, ki vodijo k razvoju bolezni, niso bili ugotovljeni. Obstaja več različic pojava patološkega stanja:

1. Pojav patoloških klonov je razvojni proces patološke spremembe v strukturi izvornih celic. Pride do mutacije, med katero celice ne pridobijo le sprememb v sebi, ampak jih tudi prenesejo na druge strukture in ustvarijo lastne klone. Tega stanja ni mogoče pozdraviti s citotoksičnimi zdravili.
2. Izpostavljenost kemikalijam.
3. Vpliv radioaktivnega sevanja na telo, ki se pojavi ne le zaradi poklicne potrebe. Na primer, zgodovina uporabe radioterapije za zdravljenje drugega tumorja.
4. Jemanje citostatikov in kemoterapevtskih zdravil za zdravljenje tumorjev drugih organov je lahko povod za razvoj mieloične levkemije.
5. Genetske bolezni, dednost.
6. Bolezni virusnega izvora.

Poleg tega na pojav tumorskega procesa vplivajo bolnikov spol, starost in izpostavljenost sevanju na območju stalnega prebivališča.

Kronična oblika bolezni

Manifestacija simptomov krvnega tumorskega procesa je odvisna od oblike bolezni. Najpogostejša oblika je kronična mieloična levkemija. To stanje je maligno.

Kronična mieloična levkemija - kaj je to? To je stanje, ki se pojavi, ko se v telesu pojavi nenormalni gen, ki vpliva na krvne celice. Lokacija gena je kostni mozeg. S pretokom krvi se patološke celice razširijo po vseh organih.

Bolezen nima akutnega začetka in jasne klinične slike. Zanj je značilen počasen tok. Nevarnost je, da lahko ta oblika bolezni kadar koli preide v akutno fazo, ki je za bolnika lahko usodna.

Mieloična levkemija ima več stopenj razvoja:

• kronično;
• stopnja pospeševanja;
• končni fazi.

Prva stopnja kronične oblike

Večina bolnikov je diagnosticirana na tej stopnji. Začetka bolezni ni mogoče natančno določiti, saj je asimptomatski ali ima blage manifestacije. Najprej se pojavi utrujenost, težnost v želodcu ali levem hipohondriju in zasoplost.

Med obroki se bolniki pritožujejo zaradi občutka polnosti v epigastriju. Povečano vranico občutimo s palpacijo. Pregled spremlja boleče občutke s strani vranice, sevajoče nazaj. S krvnim testom ugotovimo levkocitozo, ki se sčasoma poveča, pa tudi trombocitozo in povečanje števila granulocitov.

Bolniki se pogosto posvetujejo z zdravnikom, ko se razvije infarkt vranice. V njegovi projekciji se pojavi oster bolečinski sindrom, simptomi zastrupitve telesa, telesna temperatura se dvigne.

Faza pospeševanja

Na tej stopnji bolezen praktično nima manifestacij. Bolnik nima nobenih pritožb, razen občasnega zvišanja temperature do nizke stopnje in utrujenosti. Raven mielocitov in levkocitov v krvi še naprej narašča.

Raven bazofilcev se poveča za tretjino. Po tem začne bolnike motiti občutek vročine in želja po srbenju. To je posledica povečane proizvodnje histamina.

Akutna faza (terminalna)

Opisuje razvoj tretje stopnje klinična slika, podobno kot pri akutnem poteku bolezni. Kronična mieloična levkemija napreduje in pojavi se jasna klinična slika. Bolniki se pritožujejo zaradi naslednjih simptomov:

• huda šibkost;
• visoka telesna temperatura;
• bolečine v sklepih;
• močno zmanjšanje telesne mase bolnika.

Pri pregledu bolnika je mogoče zaznati povečanje različnih skupin bezgavk, jeter, vranice, razvoj blastne krize - končna faza bolezni, za katero so značilne naslednje klinične manifestacije:

• limfo- ali mieloblasti se povečajo za 20 % v kostnem mozgu ali krvnem obtoku;
• biopsija kostni mozeg zazna velike skupine eksplozij;
• razvoj mieloidnega sarkoma - maligni tumor iz nezrelih belih krvnih celic.

Na tej stopnji bolezni je bolnikovo življenje odvisno izključno od stopnje paliativne terapije.

Akutna mieloična levkemija

Klinična slika se hitro razvija in ima jasne znake bolezni. Brez ustrezne terapije je lahko rezultat po nekaj tednih ali mesecih neugoden.

Akutna mieloična levkemija - kaj je to? To je maligni tumorski proces mieloidne krvne linije. Bolne celice se ne morejo upreti okužbam, čeprav je to njihova glavna funkcija. Vzporedno s povečanjem blastnih struktur se zmanjšujejo ostale oblikovani elementi krvi.

Eritropenija in pomanjkanje hemoglobina se kažeta z bledo kožo, zasoplostjo in utrujenostjo. Zmanjšanje števila trombocitov povzroči povečano dovzetnost kože za poškodbe, povečano krvavitev, pojav petehij in hematomov.

Prvi simptomi niso specifični. Zelo enostavno jih je zamenjati z manifestacijami dihal virusna infekcija. Poleg tega akutno mieloično levkemijo spremlja napredovanje bolečine v kosteh in sklepih.

Diagnostični ukrepi

Uspešnost začetka zdravljenja je odvisna od hitrosti diagnoze in postavitve pravilne diagnoze. Za določitev splošnega stanja in faze bolezni bolnika s sumom na mieloično levkemijo se izvajajo preiskave na naslednjih področjih:

1. Podrobna analiza periferne krvi - sčasoma se zabeleži raven vseh oblikovanih krvnih elementov.
2. Biokemija krvi kaže motnje v delovanju jeter in vranice, ki so posledica razvoja bolezni.
3. Po zbiranju potrebnega materiala se izvede biopsija aspirata kostnega mozga stegnenica. Določi se prisotnost blastnih oblik.
4. Hibridizacija vam omogoča identifikacijo mutacije ali nenormalnega kromosoma.
5. PCR je namenjen identifikaciji nenormalnega gena.
6. so namenjeni prepoznavanju nenormalnega kromosoma v levkemični celici.
7. Po potrebi se opravi računalniška tomografija, slikanje z magnetno resonanco in ultrazvok.

Načela zdravljenja bolezni

Mieloična levkemija zahteva takojšnje zdravljenje. Onkolog določi režim zdravljenja glede na stopnjo bolezni in njene manifestacije. V zgodnji fazi je predpisana vitaminska prehrana in obnovitvena zdravila.

Zdravljenje mieloične levkemije temelji na uporabi zdravil, ki lahko zavirajo onkogen. Osnovna sredstva:

• "Imatinib" - zdravilo zavira aktivnost proteina, ki ga proizvaja onkogen mieloične levkemije;
• "Dasatinib" - zdravilo se uporablja v primeru neučinkovitosti ali intolerance bolnika na "Imatinib";
• "Nilotinib" je zdravilo s podobnim učinkom, ki spada v drugo generacijo onkogenih inhibitorjev;
• Ponatinib je eno od novih zdravil, ki je močno učinkovito proti blastom, vendar lahko povzroči resne zaplete v bolnikovem telesu.

Tudi za krepitev imunskega sistema je bolnikom predpisan interferon. Zdravilo se ne more samo spopasti z boleznijo, vendar se uporablja v kompleksna terapija v obliki dnevnih subkutanih injekcij.

Kemoterapija se izvaja z uporabo citostatikov. Ta del terapije se uporablja kot dodatno zdravljenje med presaditvijo celic kostnega mozga. Učinkoviti so hidroksikarbamid, busulfan, vinblastin, vinkristin, citarabin.

Obsevanje za onkologijo se izvaja z uporabo visokoenergijskih žarkov in njihovih delcev. Nanesite individualno, odvisno od potrebe. Za mieloično levkemijo radioterapija uporablja za zmanjšanje bolečin v kosteh in sklepih. Pred presaditvijo kostnega mozga se uporablja tudi obsevanje za onkologijo hematopoetskega sistema.

Transplantacija celic kostnega mozga

Kirurški poseg je dokaj pogosta metoda zdravljenja, ki pa je tudi draga. Vsak bolnik si tega ne more privoščiti. Onkološki center na Kaširki, eden od znanih inštitutov za zdravljenje tumorskih neoplazem, izvaja podobne kirurške posege, ki svojim bolnikom pomagajo pri okrevanju.

Presaditve kostnega mozga se zdaj ne uporabljajo tako pogosto kot tiste, odvzete iz periferne krvi. Obstajata dve možnosti postopka:

1. Uporabljajo se hematopoetske celice iz kostnega mozga darovalca. To je lahko kdo od sorodnikov, saj je primernega darovalca, ki ni v sorodu z bolnikom, precej težko najti.
2. Presaditev lastnih perifernih celic. Ta postopek je zapleten, ker je mogoče odstraniti tudi blastne celice skupaj z zdravimi celicami.

Onkološki center na Kaširki ne izvaja le kirurških posegov, ki so zmanjšali umrljivost bolnikov, ampak uporablja tudi sodobne metode toplotna ablacija, kriotermoablacija in kirurgija z radijskimi valovi.

Zaključek

Članek je obravnaval izraz "mieloična levkemija". Kaj je, zdaj veste. Ugoden izid je možen s celotnim potekom zdravljenja začetnih stopenj bolezni. Končna faza vključuje izključno paliativno terapijo. Pozne in maligne stopnje bolezni vodijo do smrti bolnikov.

Mieloična levkemija je bolezen, ki je neposredno povezana z onkologijo in vključuje poškodbe krvnih celic. Mieloična levkemija prizadene izvorne celice kostnega mozga. Koda ICD-10 za bolezen je C92. Patologija se hitro širi, zato čez nekaj časa prizadeti elementi prenehajo opravljati svoje funkcije. Lahko traja dolgo časa brez simptomov. Po statističnih podatkih se pogosteje odkrije pri ljudeh, starejših od 30 let.

Kot vse vrste raka tudi atipična levkemija ni bila raziskana. Zdaj raziskovalci in zdravniki ugibajo o možnih vzrokih patologije:

• Pogosta teorija je učinek kemikalij na ljudi;
• bakterijske bolezni;
• dolgotrajna izpostavljenost arenu;
• neželeni učinki zdravljenja tumorja;
• posledica drugega raka.

Znanstveniki aktivno odkrivajo možne načine pojava bolezni, da bi kasneje preučili in izkoreninili motnjo.

Dejavniki tveganja

Številne okoliščine lahko pomembno vplivajo na pojav onkologije, in sicer:

• izpostavljenost sevanju;
• starost.

Dveh tretjin dejavnikov ni mogoče spremeniti, a poskusiti se izogniti prvemu je povsem izvedljivo.

Vrste

Zdravstveni delavci razlikujejo dve vrsti mieloične levkemije.

Začinjeno

V akutni obliki onkologije pride do okužbe celic, ki je ni mogoče nadzorovati. IN kratkoročno zdravo celico nadomesti poškodovana. Pravočasno zdravljenje bo pomagalo podaljšati življenje osebe. Njegova odsotnost omejuje obstoj osebe do 2 meseca.

Prvi simptom akutne mieloične levkemije morda ne bo povzročil alarma, vendar se morate za razsodbo posvetovati z zdravnikom. Onkološki simptomi mieloične levkemije se pojavijo istočasno ali postopoma naraščajo.

Akutni mieloblastični sindrom in simptomi:

• bolečine v kosteh in sklepih;
• nosne krvavitve;
• povečana proizvodnja znoja med spanjem;
• motnje krvavitve, ki povzročajo bledo kožo;
• pogoste okužbe;
• vnetje dlesni;
• pojav hematomov po celem telesu;
• težave z dihanjem tudi pri nizki telesni aktivnosti.

Pojav dveh ali več simptomov kaže na resne težave v telesu, zato je priporočljivo obiskati kliniko. Namen pravočasno zdravljenje bo pomagal rešiti življenje.

Akutna mieloična levkemija razkriva klasifikacijo, ki vključuje veliko dejavnikov in vzrokov, razdeljenih v skupine:

• primitivne spremembe v genih;
• spremembe zaradi motenega razvoja tkiv in organov;
• posledica drugih bolezni;
• Downov sindrom;
• mieloidni sarkom;
• Zdravljenje, diagnoza, simptomi in znaki se lahko razlikujejo.

Kronična limfocitna levkemija

V tem primeru so znanstveniki ugotovili povezavo, ki določa vzrok bolezni in motnje v človeški genetski komponenti. Limfocitna levkemija prizadene le izvorne celice, ki se lahko delijo neomejeno dolgo. Mutacije nastanejo v novih celicah, saj zaradi nepopolne tvorbe lažje prodrejo vanje. Zdrava krvna celica se postopoma spremeni v belo krvno celico. Nato se kopičijo v kostnem mozgu in od tam krožijo po telesu ter počasi okužijo človeške organe. Kronična mieloična levkemija (CML) se lahko razvije v akutno limfoblastno levkemijo.

Stopnje kronične mieloične levkemije:

Prva stopnja. Bolezen se postopoma povečuje. Zanj je značilna povečana vranica, sekundarni znaki mieloične levkemije: poveča se raven zrnatih levkocitov in nejedrnih elementov v periferni krvi. Simptome prve stopnje kronične mieloične levkemije lahko primerjamo s simptomi akutne mieloične levkemije: težko dihanje, težnost v želodcu, znojenje. Resni občutki, ki kažejo na povečano onkologijo:

• bolečine pod rebri, ki tečejo v bolečine v hrbtu;
• izčrpanost telesa.

V tem ozadju se lahko razvije infarkt vranice, nato pa se pojavijo težave z jetri.

Za drugo stopnjo kronične onkologije je značilen pospešen razvoj živega malignega tumorja. Začetna stopnja bolezni ni izražena ali je izražena v zelo majhni meri. Za to stanje je značilno:

• povišana telesna temperatura;
• slabokrvnost;
• hitra utrujenost;
• še naprej narašča tudi število belih krvničk;
• Poleg levkocitov se povečajo tudi druge krvne celice.

Prognostični rezultati in hitro opravljeni potrebni postopki vodijo do odkritja sestavin v krvi, ki jih ob normalnem razvoju telesa ne bi smelo biti. Poveča se stopnja nezrelih levkocitov. To vpliva na občasno srbenje kože.

Za tretjo (končno) fazo so značilne patofunkcionalne spremembe, pri katerih pride do kisikovega stradanja vsakega dela človeškega tkiva, pa tudi do kršitve notranjega metabolizma. Možganske celice bolj trpijo zaradi pomanjkanja kisika. Najbolj resne manifestacije končni fazi:

• bolečine v sklepih;
• utrujenost;
• dvig temperature do 40 stopinj;
• pacientova teža se močno zmanjša;
• infarkt vranice;
• pozitiven pH.

Dodatni simptomi vključujejo težave z živčnimi končiči in spremembe v notranji sestavi krvi. Pričakovana življenjska doba na tej stopnji bolezni je odvisna od uporabljenih zdravil in terapije.

Diagnostika

Sodobne metode uspejo v računalništvu onkološke bolezni. Običajni, standardni postopki, ki omogočajo identifikacijo malignega elementa krvne celice pri osebi:

• Izvaja UAC. Zahvaljujoč temu postopku se ugotovi obseg skupnega števila celic. Kaj to daje? Pri bolnikih z mieloično levkemijo se poveča število nezrelih celic in zabeležijo zmanjšanje števila rdečih krvnih celic in trombocitov.
• Biokemijski krvni test lahko odkrije motnje v delovanju jeter in vranice. Takšne težave nastanejo zaradi prodiranja levkemičnih celic v organe.
• Vzorčenje in penetracija tkiv in celic tujki v kostni mozeg. Ta dva postopka se izvajata istočasno. Prototipi možganov so vzeti iz stegnenice.
• Metoda preučevanja genetike in človeškega razvoja s preučevanjem kromosomov. Struktura človeških genov z rakom vsebuje celice levkemije in prav te omogočajo odkrivanje akutne mieloične levkemije.
• Mešanje različnih orbital atoma v molekuli. Ta metoda se uporablja za preučevanje kromosomov; v primerih raka odkrijejo nenormalne kromosome.
• Mielogram prikazuje statistiko kostnega mozga v obliki tabele.
• Hemogram vam omogoča, da pregledate bolnika in natančno postavite diagnozo. Zanj je značilna hitra porazdelitev komponent in obsežen način ugotavljanja lokalizacije.

Uporabljajo se tudi standardne diagnostične metode: MRI, ultrazvok itd. Pacientu ne morejo obljubiti natančne diagnoze ali stadija.

Zdravljenje

Ker obstajajo razlike med simptomi kronične in akutna bolezen Zato je zagotovljeno zdravljenje drugačno.

Zdravljenje kronične mieloične levkemije

Faze ločujejo stopnjo poškodbe človeškega telesa, zato je zdravljenje zagotovljeno glede na stopnjo bolezni. V primeru kronične ali neaktivne faze je priporočljivo upoštevati splošne standarde zdravljenja, vzdrževati zdrava slikaŽivljenje mora biti hrana bogata z vitamini. Počitek na tej stopnji se primerja z delom, predpisana je tudi količina vitaminov.

Če se raven levkocitov še naprej povečuje, se pojavijo zapleti, bolnikom so predpisana citostatična zdravila. Po končanem tečaju zdravljenja zdravilo podprta je terapija, ki je usmerjena v ponovno vzpostavitev pravilnega delovanja vranice. Radioterapija se uporablja, ko se vranica še ni vrnila v prvotno obliko. Po tem se potek zdravljenja prekine za 31 dni, nato se ponovi z obnovitveno terapijo.

Faza kisikovo stradanje najpogosteje uporablja enega, redkeje dva kemična pripravka. Pogosteje gre za specializirane pripravke, ki vsebujejo določene skupine vitaminov, ki pomagajo ohranjati zdravje in življenje človeka. Načelo uporabe je enako kot v neaktivni fazi: najprej se izvede učinkovita terapija, nato pa vzdrževalna uporaba. Tečaji intravenskega dajanja kemičnih zdravil se izvajajo trikrat letno. Če tehnika ne deluje, se izvede postopek ločitve krvi na plazmo in druge sestavine. Za simptome KML se uporabljajo transfuzije krvi darovalcev, ki neposredno vsebujejo celice, plazmo, pa tudi primesi rdečih krvničk in trombocitov. Radioterapija se izvaja pri velikih količinah malignega tumorja.

70% tistih, ki trpijo za mieloično levkemijo, je prejelo jamstvo za ozdravitev s presaditvijo kostnega mozga. Ta postopek se izvaja na začetni fazi bolezni. In lahko je posledica odstranitve vranice. Ta organ je mogoče »odstraniti« na dva načina: nenačrtovani gre za raztrganje vranice, glavni pa je odvisen od številnih dejavnikov. Kostni mozeg za presaditev mora biti enak bolnikovim možganom.

Zdravljenje akutne mieloične levkemije

Katera klinične smernice sledljivo? Na indukcijski stopnji zdravljenja se izvaja niz ukrepov za odpravo vzrokov in simptomov bolezni ter odstranitev nepotrebnih levkemičnih celic. Konsolidacijski ukrepi odpravljajo možnost ponovitve in ohranjajo normalno stanje osebe. Razvrstitev vpliva na princip zdravljenja AML, starost, spol, individualno toleranco in zmožnosti.

Tehnika intravenskega dajanja citostatikov je postala zelo razširjena. Postopek se nadaljuje teden dni. Prve tri dni se kombinira z drugim zdravilom iz skupine antibiotikov.

Kadar obstaja tveganje za razvoj telesnih ali nalezljivih bolezni, se uporablja manj intenziven postopek, katerega bistvo je ustvariti nabor ukrepov za bolnika. To vključuje kirurški poseg, psihoterapevtska pomoč pacientu itd.

Indukcijski ukrepi dajejo pozitivne rezultate pri več kot 50% bolnikov. Odsotnost druge stopnje konsolidacije vodi do ponovitve, zato velja za nujen ukrep. Če se rak po standardnih 3-5 vzdrževalnih kemoterapevtskih postopkih ponovi, se izvede presaditev kostnega mozga. Hematopoeza pomaga obnoviti telo. Za analizo je potrebna periferna kri. V Izraelu so stopnje okrevanja po limfocitni levkemiji visoke zaradi dejstva, da se neugodni pogoji za osebo takoj odpravijo in tumorski proces umiri. Tam se uporablja tudi metoda odkrivanja blastov v periferni krvi.

Blastna kriza je maligni proces, ki velja za dokončnega. Na tej stopnji sindromov ni mogoče pozdraviti, le podpirati vitalne procese, saj etiologija in patogeneza faze nista popolnoma razumljeni. Negativne izkušnje kažejo, da levkociti presegajo zahtevano količino.

Prognoza akutne mieloične levkemije

Onkologi dajejo različne ocene preživetja za AML, saj ga določajo številni dejavniki, na primer starost, spol in drugi. Dosledna ocena klasifikacij AML je pokazala, da se mediana preživetja spreminja od 15 do 65 %. Prognoza za vrnitev bolezni je od 30 do 80%.

Prisotnost telesnih in infekcijskih motenj povzroča slabšo prognozo starejših ljudi. Zaradi prisotnosti vzporednih bolezni kemoterapija, ki je tako potrebna za zdravljenje mieloične levkemije, ni na voljo. Pri hematoloških boleznih je slika veliko bolj razočarana kot pri pojavu malignega tumorja kot posledice sočasne bolezni. Akutno mieloično levkemijo redko opazimo pri otrocih, pogosteje pri odraslih.

Prognoza kronične mieloične levkemije

Odločilni razlog za pozitiven rezultat je trenutek zdravljenja. Od trajanja in verjetnosti ozdravitve raka so odvisni naslednji dejavniki: velikost razširitve jeter, vranice, število brezjedrnih krvnih elementov, belih krvničk, nezrelih celic kostnega mozga.

Možnost smrti se poveča skupaj s številom znakov, ki določajo razvoj onkologije. Sočasne okužbe ali podkožne krvavitve delov telesa so pogost vzrok smrti. Povprečna pričakovana življenjska doba je dve leti. S pravočasnim odkrivanjem in zdravljenjem bolezni se lahko to obdobje desetkrat poveča.

kronična mieloična levkemija (CML)- mieloproliferativni kronične bolezni, pri katerem je povečana tvorba granulocitov (predvsem nevtrofilcev, pa tudi promielociti, mielociti, metamielociti), ki so substrat tumorja. V večini primerov je naravni izid bolezni blastna kriza, za katero je značilen pojav velikega števila blastnih celic, neodzivnost na zdravljenje in smrt.

Etiologija in patogeneza. Vzrok patološke celične rasti je mutacija prekurzorske celice mielopoeze (delno določena pluripotentna celica). To dokazuje odkritje specifičnega markerja pri bolnikih s KML - patološkega kromosoma Ph (Philadelphia) v celicah mieloidne, eritroidne, monocitne in trombocitne linije. Kromosom Ph je pogost celični marker, ki potrjuje izvor celotnega patološkega klona celic v CML od ene matere. Kljub temu, da so vsi trije kalčki kostnega mozga levkemični, je v napredovali fazi KML neomejena rast praviloma enega kalčka - granulocitnega kalčka. Znatno se poveča proizvodnja megakariocitov v kostnem mozgu in trombocitov v periferni krvi.

Z napredovanjem bolezni se monoklonski stadij nadomesti s poliklonskim stadijem, kar dokazuje pojav celic z drugačnim nepravilnim kromosomskim naborom. To razkriva zakon napredovanja tumorja, ki ga ta levkemija upošteva.

KML je pogostejša pri odraslih, starih od 30 do 70 let; Rahlo prevladujejo moški. KML je najpogostejša od vseh levkemij, saj predstavlja 20 % hemoblastoz pri odraslih.

Razvrstitev. Kot smo že omenili, gre bolezen naravno skozi dve stopnji razvoja - monoklonsko in poliklonsko. To je skladno s tremi stopnjami kronične mieloične levkemije v klinični predstavi.

stopnja I - začetnica- mieloidna proliferacija kostnega mozga
ha + manjše spremembe v krvi brez simptomov zastrupitve (na periferiji
rične krvi je do 1-3 % blastov). ^e

stopnja II - razširjeno- izrazite klinične in hematološke manifestacije (zastrupitev z razpadnimi produkti levkemičnih celic, povečana

e jetra in vranica, mieloidna proliferacija kostnega mozga + spremembe v krvi). V periferni krvi je do 10% blastov. 116 Faza III - terminal(ustreza razvoju poliklonskega tumorja) - neodzivna na citostatsko terapijo, izguba, znatno povečanje vranice in jeter, degenerativne spremembe notranji organi, izrazite krvne spremembe (anemija, l ombopitopenija). Za terminalno fazo CML je značilen razvoj

I, imenovana blastna kriza, je pojav novotvorbnih celic v periferni krvi (do 30-90%), zato bolezen prevzame značilnosti akutne levkemije. Najpogosteje je v kostnem mozgu in periferni krvi za rak jajčnikov značilen pojav mieloblastov, lahko pa najdemo tudi nediferencirane blastne celice. Kariološki pregled razkrije poliklonsko naravo patoloških celic. Hkrati pride do znatne inhibicije trombocitopoeze in razvije se hemoragični sindrom. Obstaja tudi limfoblastna različica blastne krize (v kostnem mozgu in periferni krvi se pojavi veliko število limfoblastov).

Klinična slika. Klinične manifestacije CML se lahko izrazijo v velikih sindromih.

mieloproliferativni sindrom, ki temelji na mieloidni proliferaciji kostnega mozga, vključuje:

a) splošni simptomi, ki jih povzroča zastrupitev, rast levkemije
nih celic v kostnem mozgu, vranici in jetrih (potenje, šibkost,
izguba telesne teže, teža in bolečine v vranici in jetrih), zlasti
salgija;

b) povečanje jeter in vranice;

c) levkemični infiltrati v koži;

d) značilne spremembe v kostnem mozgu in periferni krvi.
Sindrom, ki ga povzročajo zapleti:

a) hemoragična diateza (krvavitve in tromboze zaradi nenormalnega
prokoagulantne in trombocitne komponente hemostaze);

b) gnojno-vnetni (pljučnica, plevritis, bronhitis, gnojni
poškodbe kože in podkožnega maščevja), ki jih povzroči oster
zmanjšana imunska aktivnost;

c) diateza sečne kisline (hiperurikemija zaradi povečane razgradnje
granulociti).

Različna resnost sindromov na različnih stopnjah Bolezen povzroča precej polimorfno klinično sliko. Opazujemo lahko paciente, ki se ne pritožujejo in so popolnoma sposobni za delo, paciente s hudimi okvarami notranjih organov, izčrpane, popolnoma nezmožne.

Na prvi stopnji diagnostičnega iskanja v začetni fazi Bolniki se morda ne bodo pritoževali nad boleznijo, bolezen pa bo diagnosticirana v naslednjih fazah. Najpogosteje se lahko pojavijo splošne težave (šibkost, potenje, izguba teže). razne bolezni, zato jih v fazi I ni mogoče šteti za specifične za CML. Šele pozneje, ko se odkrijejo drugi simptomi, ki kažejo na KML, jih je mogoče razlagati kot izraz mieloproliferativnega sindroma.

1 resnost in bolečino v levem in desnem hipohondriju običajno pojasnjujejo s povečanjem vranice in jeter. V kombinaciji s pritožbami glede splošne Pj* KTe pa in bolečinami v kosteh lahko usmerijo zdravnika na mieloično fermentativno bolezen.

V terminalni fazi bolezni so lahko nekatere težave posledica
pojav zapletov: gnojno-vnetni, hemoragični
diateza, diateza sečne kisline. g °

V fazi I lahko dobite informacije o spremembah v hemogramu in predhodnem zdravljenju (citostatiki). Posledično, »če pride v vidno polje zdravnika bolnik, ki je že imel diagnozo KML, je nadaljnje diagnostično iskanje močno poenostavljeno. Pomembno je, da od pacientov prej izvedete informacije o zdravljenju in neučinkovitosti zdravil ta trenutek izboljšanje splošnega stanja in zmanjšanje števila levkocitov.Takšne informacije nam bodo omogočile domnevo o prehodu na poliklonsko (terminalno) stopnjo bolezni.

Na drugi stopnji diagnostičnega iskanja je mogoče pridobiti informacije, ki nam omogočajo domnevo: 1) o naravi patološkega procesa, tj. bistvo same bolezni; 2) o stopnji bolezni; 3) o možnih zapletih.

V napredovalem in terminalnem stadiju se odkrijejo znaki, ki pomembno potrjujejo domnevo o KML: bledica kože (zaradi naraščajoče anemije), kožne krvavitve in infiltrati (značilnejši za terminalni stadij KML). Pomemben simptom je splenomegalija (brez povečanja bezgavk) v kombinaciji s povečanimi jetri, ki se ob ustreznih pritožbah in anamnezi lahko obravnavajo kot manifestacija mieloproliferativnega sindroma.

Z razvojem zapletov, na primer infarkta vranice, se pojavi ostra bolečina pri palpaciji in hrup trenja peritoneja nad vranico. Postopoma postane vranica gosta (njena masa je 6-9 kg, spušča se s spodnjim polom v medenico).

Najpomembnejše podatke za diagnozo KML dobimo v III. fazi diagnostičnega iskanja.

V I. fazi bolezni se v periferni krvi odkrije levkocitoza (več kot 50 10 9 /l z nevtrofilijo (granulociti vseh stopenj zorenja - mielociti, mladi, vbodni), eozinofilno-bazofilna povezava. Število trombocitov ni spremenjen( včasih nekoliko povečan).Včasih zaznamo majhno število blastov - do 1-3%.Kostni mozeg je bogat celični elementi s prevlado elementov granulocitne serije. Lahko se poveča število eozinofilcev, bazofilcev in granulocitov.

V fazi II je število levkocitov 50-500 10 9 / l, vsebnost nezrelih oblik je povečana (promielociti predstavljajo 20-30%), blasti so do 10%, trombociti so zmanjšani ali povečani. V kostnem mozgu opazimo izrazito večceličnost, v levkogramu je oster premik v levo, povečana vsebnost promielocitov in blastov - približno 10%

V fazi III je število levkocitov majhno (do 50 10 9 / l), veliko je nezrelih oblik, blasti predstavljajo več kot 10%, med njimi so grde oblike. Število trombocitov se zmanjša. V kostnem mozgu se poveča vsebnost blastov, eritropoeza in trombocitopoeza sta potlačeni.

Funkcionalne lastnosti levkocitov in vsebnost encimov v njih
spremenjeno: zmanjšana aktivnost nevtrofilne alkalne fosfataze, na R in
sposobnost fagocitoze. Med punkcijo povečane vranice
v napredovalem stadiju bolezni se odkrije prevlada mieloida
celic (kar se običajno nikoli ne zgodi). l.

Ta stopnja se izkaže za odločilno pri prepoznavanju blasta P _ za: povečanje števila blastnih celic v kostnem mozgu in na periferiji

0 krvi (skupno število blastov in promielocitov je 20% c1C, medtem ko zunaj blastne krize ta količina običajno ne presega 10-15%) -

Sintigrafija kosti pomaga odkriti povečanje mostišča hematopoeze (študija se izvaja, kadar diagnoza ni jasna, ni obvezna za vse bolnike s KML).

Diagnostika. Odkrivanje KML v napredovali fazi bolezni ne predstavlja težav in temelji na značilnih podatkih krvnega testa, rezultatih preiskave kostnega mozga ter povečanju jeter in vranice. ^ Diagnostična merila bolezni so: . levkocitoza več kot 20-10 9 / l;

Nastop v levkocitna formula proliferirajoče oblike (mye-
lobasti in promielociti) in dozorevajoči granulociti (mielociti, me-

tamielociti);

Mieloidna proliferacija kostnega mozga (glede na mielogram

in trepanobiopsija);

Zmanjšana aktivnost alkalne fosfataze nevtrofilcev (manj kot

Določanje Ph kromosoma v hematopoetskih celicah;

Razširitev "mostja" hematopoeze (glede na scintigrafijo

Povečana velikost vranice in jeter.
Diferencialna diagnoza. CML je treba razlikovati od

imenovane levkemoidne reakcije, ki se lahko pojavijo pri številnih boleznih (tuberkuloza, rak, različne okužbe, odpoved ledvic itd.). Po definiciji A.I. Vorobyov, levkemoidna reakcija je "spremembe v krvi in ​​hematopoetskih organih, ki spominjajo na levkemijo in druge tumorje hematopoetskega sistema, vendar se ne spremenijo v tumor, ki so mu podobni." Pri levkemoidni reakciji obstaja visoka levkocitoza, se v periferni krvi pojavijo nezreli nevtrofilci, vendar bazofilno-eozinofilna povezava ni zaznana. Diferencialna diagnoza temelji na identifikaciji osnovne bolezni (rak, tuberkuloza itd.), pa tudi na povečanju aktivnosti nevtrofilne alkalne fosfataze (namesto zmanjšanja pri KML). Med punkcijo prsnice je za levkemoidno reakcijo značilno povečanje vsebnosti mielocitov, vendar Ph kromosoma nikoli ne zaznamo.

Zdravljenje. Glavni cilj zdravljenja katere koli hemoblastoze (vključno s KML) je odstraniti ali zatreti rast patološkega celičnega klona. Vendar pa v zvezi s kronično levkemijo to ne pomeni, da je treba vsakega bolnika, ki ima bolezen krvnega sistema, takoj aktivno zdraviti s citostatiki, ki zavirajo rast tumorja.

V začetni fazi bolezni (dobrega zdravja, vendar ne
spremembe v periferni krvi in ​​kostnem mozgu).
zagotavljamo splošno obnovitveno terapijo, pravilno prehrano, spoštovanje režima

Ruda in počitek (zelo pomembno se je izogibati izpostavljanju soncu). Bolnik mora biti pod nadzorom zdravnika; Občasno (enkrat na 3-6 mesecev) je treba pregledati periferno kri.

Če se pojavijo simptomi napredovanja bolezni, je treba
Izvedite citostatsko terapijo, obseg takega zdravljenja pa je odvisen od
odvisno je od stadija bolezni. Ko se pojavijo jasni simptomi tumorja,
rast (povečanje velikosti vranice, jeter, pa tudi povečanje

število levkocitov v primerjavi s preteklim obdobjem, oba) izvajamo tako imenovano primarno zadrževalno terapijo. Konvencionalno zdravljenje se začne, ko je število levkocitov 50-70-10 9 /l. Ambulatop ° uporabljajte hidroksiureo (hidrejo) v majhnih odmerkih (z obveznim hematološkim nadzorom); po doseganju klinične in/ali hematološke remisije se odloči o vzdrževalnem zdravljenju

V napredovali fazi bolezni je količina kemoterapije odvisna od "rizične skupine", ki se določi glede na prisotnost neugodnih znakov - ° T

1) levkocitoza več kot 20010 9 /l, blasti več kot 3%, vsota blastov in pp 0 mielocitov v krvi več kot 20 %, število bazofilcev v krvi je več kot 10 %"■

2) znižanje hemoglobina na raven manj kot 90 g / l;

3) trombocitoza več kot 500 10 9 /l ali trombocitopenija manj kot 100 10 9 /l -

4) splenomegalija (vranica je palpirana 10 cm pod rebrnim lokom ali več);

5) hepatomegalija (jetra se palpirajo 5 cm pod rebrnim lokom in več).

Majhno tveganje - prisotnost enega znaka; vmesno tveganje - prisotnost 2-3 znakov; visoko tveganje - prisotnost 4 znakov ali več. Pri nizkem in srednjem tveganju je na začetku indicirana monokemoterapija, pri visokem tveganju pa se od vsega začetka priporoča polikemoterapija.

V napredni fazi se izvaja kemoterapija. Hydrea se uporablja, vendar v velikih odmerkih (dnevno 2-3 odmerki) pod hematološkim nadzorom: če se število levkocitov in trombocitov zmanjša, se odmerek zmanjša, če je vsebnost levkocitov 10-20 10 9 / l in trombocitov 100-10 9 / l, se zdravilo prekine. Če prej učinkovita zdravila nimajo učinka v 3-4 tednih, potem je treba izvesti kuro zdravljenja z drugim citostatikom. Torej, če se hidrea izkaže za neučinkovito, se predpiše mielosan (busulfan, mileran), mielobromol.

Po poteku kemoterapije se vzdrževalna terapija izvaja po shemi, ki je blizu shemi primarne omejevalne terapije. Uporabljajo zdravila, ki imajo terapevtski učinek med potekom kemoterapije.

Polikemoterapija se izvaja v tečajih z visokim tveganjem, pa tudi v terminalni fazi CML; v blastni krizi - v količini, ki ustreza terapiji akutne bolezni. Uporabljajo zdravila, ki imajo citostatični učinek na proliferirajoče elemente (citozar, metotreksat, vinkristin, protitumorski antibiotik rubomicin hidroklorid). Tečaji polikemoterapije so kratki (5-14 dni z odmori 7-10 dni).

Trenutno so se pojavile bistveno nove metode zdravljenja
CML - citokin α-interferon (α-IFN). Bistvo je, da v procesu
mieloidna proliferacija megakariocitov in trombocitov izloča bolečina
veliko število rastnih dejavnikov, ki sami prispevajo k
nadaljnja proliferacija mutantnih pluripotentnih in oligopotentnih
izvorne celice in poleg tega stromalne celice. Vse to vodi
nadaljnje napredovanje bolezni, pa tudi razvoj fibroznih in
spremembe v kostnem mozgu. Medtem je bilo dokazano, da α-IFN v svoji či
kemična struktura in funkcionalne lastnosti je antagonist
rastni dejavniki; sprošča snovi, ki zavirajo dražljaj
destruktivni učinek megakariocitov na hematopoezo in imajo antipro-
ferativno aktivnost v odnosu do matičnih celic krvi ^
kreacije; poleg tega α-IFN stimulira protitumorski imunski sistem ^
Posledično so ustvarjeni pogoji za vzdrževanje normalne krvi

ia, medtem ko α-IFN nima citostatičnega učinka, kar je zelo privlačna lastnost, saj ni depresivnega učinka na normalne celice kostnega mozga.V praksi se uporablja rekombinantni α-IFN - reaferon oz.

tpon "A", ki se daje intramuskularno ali subkutano v odmerkih od 2 do 9 MI / m2 na dan (po različnih avtorjih) 2-6 mesecev /f MI = 1 ° 00 °°0 E D)", kar omogoča doseganje hematološke remisije

in v veliko bolnikov. Pri zdravljenju s tem zdravilom se lahko pojavi "tipski" sindrom - zvišana telesna temperatura, glavobol, "otekanje v mišicah, splošno slab občutek Jemanje paracetamola pa zmanjša te pojave.

Intron "A" se včasih kombinira s citostatikom - hidrejo ali citozin arabinozidom (citozar), kar izboljša rezultate zdravljenja; 5-letno preživetje pri zdravljenju z intronom A je 32-89 mesecev (pri 50% bolnikov), pri zdravljenju z mielosanom pa 44-48 mesecev.

Zelo pomembno je, da med zdravljenjem z α-IFN lahko pride ne le do hematološke, ampak tudi do citogenetske remisije, ko Ph kromosoma sploh ne zaznamo v krvi in ​​celicah kostnega mozga, kar nam omogoča, da ne govorimo toliko o remisije, temveč o popolni ozdravitvi od

Trenutno je glavni "dogodek" pri zdravljenju KML novo zdravilo - mutant blokator tirozin kinaze (protein p210) - Gleevec (STI-571). Zdravilo je predpisano v odmerku 400 mg / m2 28 dni. Za blastno krizo KML je odmerek 600 mg/(m 2 -dan). Uporaba zdravila vodi do popolne remisije bolezni brez izkoreninjenja tumorskega klona. Gleevec je trenutno zdravilo izbire za CML.

Ko je vranica znatno povečana, se včasih izvaja rentgensko obsevanje, kar vodi do zmanjšanja njene velikosti.

Za gnojno-vnetne zaplete se izvaja antibiotična terapija.

Transfuzije krvi za KML so indicirane v primerih hudega anemičnega sindroma, ki ni podvržen citostatičnemu zdravljenju, ali zdravljenju z dodatki železa v primerih pomanjkanja železa. Bolniki s KML so registrirani v dispanzerju in opravljajo redne preglede z obveznim hematološkim nadzorom.

Napoved. Pričakovana življenjska doba bolnikov s CML je v povprečju 3-5 let, pri nekaterih bolnikih doseže 7-8 let. Pričakovana življenjska doba po blastni krizi redko presega 12 mesecev. Uporaba Intrana A bistveno spremeni prognozo bolezni na bolje.

Preprečevanje. Ukrepov za preprečevanje KML ni, zato lahko govorimo le o sekundarni preventivi bolezni, ki je sestavljena iz preprečevanja poslabšanj bolezni (vzdrževalna terapija, izogibanje insolaciji, prehladi itd.).

RCHR (Republiški center za razvoj zdravja Ministrstva za zdravje Republike Kazahstan)
Različica: Klinični protokoli Ministrstva za zdravje Republike Kazahstan - 2015

Kronična mieloična levkemija (C92.1)

Onkohematologija

splošne informacije

Kratek opis

Priporočeno
Strokovni nasvet
RSE v RVC "Republikanski center"
razvoj zdravstva"
Ministrstvo za zdravje
in socialni razvoj
Republika Kazahstan
z dne 9. julij 2015
Protokol št. 6

kronična mieloična levkemija (CML)- klonski mieloproliferativni proces, ki se razvije kot posledica maligne transformacije v zgodnjih hematopoetskih prekurzorjih. Citogenetski marker KML je pridobljena kromosomska translokacija t(9;22), ki jo imenujemo filadelfijski kromosom (Ph+). Nastanek kromosoma Ph` nastane kot posledica izmenjave genetskega materiala med kromosomoma 9 in 22 t (9;22). Kot posledica prenosa genetskega materiala iz kromosoma 9 na 22 na njem nastane fuzijski gen BCR-ABL.

Koda protokola:

Koda ICD-10: C92.1 - kronična mieloična levkemija

Datum razvoja protokola: 2015

Okrajšave, uporabljene v protokolu:
* - zdravila, kupljena v okviru enkratnega uvoza
HIV - virus humane imunske pomanjkljivosti
TKI - zaviralci tirozin kinaze
ELISA - encimski imunski test
OAM - splošna analiza urin
CBC - popolna krvna slika
BMT - presaditev hematopoetskih matičnih celic/kostnega mozga
CML - kronična mieloična levkemija
EKG - elektrokardiogram
Ultrazvok - ultrazvočni pregled
BCR - ABL - regija grozda prekinitvene točke-Abelson
CCA - kompleksne kromosomske aberacije
ELN - European Leukemia Net
FISH - Fluorescenčna in situ hibridizacija
RT-Q-PCR – kvantitativna reverzna transkripcija PCR v realnem času
Nested PCR - Nested polimerazna verižna reakcija
HLA - humani levkocitni antigen (humani levkocitni antigen)
Ph - Philadelphia kromosom
WHO - Svetovna zdravstvena organizacija.

Uporabniki protokola: terapevti, splošni zdravniki, onkologi, hematologi.

Lestvica stopnje dokazov

Razvrstitev

Klinična klasifikacija:
Med KML obstajajo 3 faze: kronična, prehodna (faza pospeševanja) in terminalna faza (blastna transformacija ali blastna kriza). Kriteriji za fazo pospešitve in blastne krize so predstavljeni v tabeli.

Kriteriji za pospešitvene faze in blastno krizo po WHO in ELN

1 - klonske kromosomske nepravilnosti v Ph+ celicah

Klinična slika

Simptomi, potek

Diagnostična merila za postavitev diagnoze :
· prisotnost kromosoma Philadelphia (uravnotežena translokacija t(9;22) (q34; q11) po standardni citogenetski študiji kostnega mozga 1
· prisotnost gena BCR-ABL v kostnem mozgu ali celicah periferne krvi glede na molekularno genetske metode (FISH, verižna reakcija s polimerazo v realnem času);
· mieloproliferativni sindrom - nevtrofilna levkocitoza s premikom v levo do blastov (do 10%) s prisotnostjo vseh prehodnih oblik (ni "levkemične odpovedi"), bazofilno-eozinofilna povezava, v nekaterih primerih trombocitoza, v mielogramu - hipercelularni kostni mozeg, hiperplazija eritroidnega klica, splenomegalija (pri 50% bolnikov v zgodnji kronični fazi).

Pritožbe:
· šibkost;
· potenje;
· utrujenost;
· nizka telesna temperatura;
· hlajenje;
bolečine v kosteh ali sklepih;
· izguba teže;
· hemoragični izpuščaji v obliki petehij in ekhimoz na koži;
· epistaksa;
· menoragija;
· povečana krvavitev;
· povečane bezgavke;
· bolečina in teža v levem zgornjem delu trebuha (povečana vranica);
· težnost v desnem hipohondriju.

Anamneza: morate biti pozorni na:
· dolgotrajna šibkost;
· hitra utrujenost;
· pogoste nalezljive bolezni;
· povečana krvavitev;
· pojav hemoragičnih izpuščajev na koži in sluznicah;
· povečana jetra, vranica.

Zdravniški pregled:
· bledica kože;
· hemoragični izpuščaji - petehije, ekhimoze;
težko dihanje;
· tahikardija;
povečanje jeter;
· povečana vranica;
· povečane bezgavke.

1 - V približno 5% primerov KML je lahko odsoten Philadelphia kromosom in se diagnoza potrdi le na podlagi molekularno genetskih metod - FISH ali verižne reakcije s polimerazo (detekcija himernega gena BCR-ABL)

Diagnostika

Seznam osnovnih in dodatnih diagnostičnih ukrepov:

Osnovne (obvezne) diagnostične preiskave, ki se izvajajo ambulantno:
· UAC;

· mielogram;

· biokemični krvni test (sečna kislina);
Rentgen prsnega koša.

Dodatne diagnostične preiskave, ki se izvajajo ambulantno:
· preiskava kostnega mozga z metodo FISH (t(9;22)/BCR/ABL);

· ELISA za označevalce HIV;
· ELISA za markerje virusov skupine herpesa;
· Rehberg-Tareev test;
· OAM;
· koagulogram;

· HLA tipizacija;
· EKG;
· Eho - kardiografija;
· CT torakalnih in abdominalnih segmentov s kontrastom.

Najmanjši seznam pregledov, ki jih je treba opraviti pri napotitvi na načrtovano hospitalizacijo:
· UAC;
· krvna skupina in Rh faktor;
· biokemični krvni test (skupne beljakovine, albumini, globulini, raven, sečna kislina, kreatinin, sečnina, LDH, ALT, AST, skupni in neposredni bilirubin);
· Ultrazvok trebušnih organov in vranice, perifernih bezgavk;
· Rentgen prsnega koša.

Osnovne (obvezne) diagnostične preiskave, ki se izvajajo na bolnišničnem nivoju:
· CBC s štetjem trombocitov in retikulocitov;
· biokemični krvni test (skupne beljakovine, albumini, globulini, ravni IgA, IgM, IgG, sečna kislina, kreatinin, sečnina, LDH, ALT, AST, skupni in neposredni bilirubin);
· Ultrazvok perifernih bezgavk, trebušnih organov, vklj. vranica;
rentgenski pregled prsnega koša;
· mielogram;
· citogenetski pregled kostnega mozga;
· preiskava kostnega mozga z metodo FISH (t (9; 22)/BCR/ABL);
· ELISA in PCR za markerje virusnega hepatitisa;
· ELISA za označevalce HIV;
· EKG;
· Ehokardiografija;
· Reberg-Tareev test;
· OAM;
· koagulogram;
· krvna skupina in Rh faktor;
· HLA tipizacija.

Dodatne diagnostične preiskave, ki se izvajajo na bolnišničnem nivoju:
· pro-BNP (atrijski natriuretični peptid) v krvnem serumu;
· bakteriološka preiskava biološkega materiala;
· citološka preiskava biološkega materiala;
· imunofenotipizacija periferne krvi/kostnega mozga s pomočjo pretočnega citofluorimetra (panel za akutno levkemijo);
· histološka preiskava biopsijskega materiala (bezgavke, grebena iliaka);
· PCR za virusne okužbe (virusni hepatitis, citomegalovirus, virus herpes simplex, virus Epstein-Barr, virus Varicella/Zoster);
Rentgen paranazalnih sinusov;
· radiografija kosti in sklepov;
· FGDS;
· Dopplerjev ultrazvok žil;
· bronhoskopija;
· kolonoskopija;
dnevno spremljanje krvnega tlaka;
· 24-urno spremljanje EKG;
· spirografija.

Diagnostični ukrepi, ki se izvajajo v nujni fazi zdravstvena oskrba:
· zbiranje pritožb in anamneze;
· Zdravniški pregled.

Instrumentalne študije:
· Ultrazvok trebušnih organov, bezgavk: povečana velikost jeter, vranice, periferna limfadenopatija.
· CT torakalnega segmenta: za izključitev infiltracije pljučnega tkiva.
· EKG: moteno prevajanje impulzov v srčni mišici.
· EchoCG: izključiti pri bolnikih srčne napake, aritmije in druge bolezni, ki jih spremljajo poškodbe delov srca.
· FGDS: levkemična infiltracija sluznice prebavil, ki lahko povzroči ulcerativne lezije želodca, dvanajstnika in krvavitev iz prebavil.
· Bronhoskopija: odkrivanje vira krvavitve.

Indikacije za posvetovanje s strokovnjaki:
· zdravnik za rentgensko endovaskularno diagnostiko in zdravljenje - vgradnja centralnega venskega katetra iz perifernega dostopa (PICC);
· hepatolog - za diagnostiko in zdravljenje virusnih hepatitisov;
· ginekolog - nosečnost, metroragija, menoragija, posvet ob predpisovanju kombiniranih peroralnih kontraceptivov;
Dermatovenerolog - kožni sindrom
· infektolog - sum na virusne okužbe;
· kardiolog - neurejena hipertenzija, kronično srčno popuščanje, motnje srčnega ritma in prevodnosti;
· nevrolog akutni cerebrovaskularni inzult, meningitis, encefalitis, nevrolevkemija;
· nevrokirurg - akutni cerebrovaskularni inzult, dislokacijski sindrom;
· nefrolog (eferentolog) - odpoved ledvic;
· onkolog - sum na solidne tumorje;
otorinolaringolog - za diagnostiko in zdravljenje vnetnih bolezni obnosnih votlin in srednjega ušesa;
· oftalmolog - motnje vida, vnetne bolezni očesa in priveskov;
· proktolog - analna fisura, paraproktitis;
· psihiater - psihoze;
· psiholog – depresija, anoreksija itd.;
· reanimator - zdravljenje hude sepse, septičnega šoka, sindroma akutne pljučne poškodbe z diferenciacijskim sindromom in terminalnimi stanji, vgradnja centralnih venskih katetrov.
· revmatolog - Sweetov sindrom;
· torakalni kirurg - eksudativni plevritis, pnevmotoraks, pljučna zigomikoza;
· transfuziolog - za izbiro transfuzijskih medijev v primeru pozitivnega indirektnega antiglobulinskega testa, neučinkovitih transfuzij, akutne velike izgube krvi;
· urolog - infekcijske in vnetne bolezni sečil;
· ftiziater - sum na tuberkulozo;
· kirurg - kirurški zapleti (infekcijski, hemoragični);
· maksilofacialni kirurg - infekcijske in vnetne bolezni dentofacialnega sistema.

Laboratorijska diagnostika

Laboratorijske raziskave:
· Splošna analiza krvi: preštejejo se levkociti, eritrociti in trombociti. Zanj je značilna absolutna nevtrofilna levkocitoza s premikom jedrske formule v levo (na promielocite ali blaste), odsotnost levkemične odpovedi, bazofilno-eozinofilna povezava. Na začetku bolezni je lahko raven hemoglobina v mejah normale ali povišana, opažena je lahko zmerna trombocitoza. V fazi pospeševanja in blastne krize se lahko razvijeta trombocitopenija in anemija.
· Kemična preiskava krvi: povečana je aktivnost LDH, hiperurikemija.
· Morfološka študija: aspirat kostnega mozga kaže hipercelularni kostni mozeg, povečano število blastov, bazofilcev in eozinofilcev.
· Imunofenotipizacija: se izvaja za določitev imunofenotipa blastov, ko jih je v presežku (več kot 20-30%).

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza.
Diagnoza kronične mieloične levkemije v klasičnih primerih ni težavna. Težave se običajno pojavijo v začetnem obdobju bolezni, ko še ni jasnih levkemičnih sprememb v krvi in ​​izrazitih znakov sistemske metaplazije v organih.
Glavni patognomonični znak bolezni je odkritje filadelfijskega kromosoma (t(9;22)) in himernega gena BCR/ABL v citogenetski študiji.
Diferencialno diagnozo lahko opravimo z levkemoidno reakcijo mieloidnega tipa, ki se pojavi pri različnih okužbah (sepsa, tuberkuloza) in nekaterih tumorjih (Hodgkinov limfom, solidni tumorji), pa tudi pri drugih kroničnih mieloproliferativnih boleznih. Glavna diagnostična merila za kronično mieloično levkemijo so:

• prisotnost anemije, ki ni značilna za levkemoidno reakcijo;
• povečanje števila bazofilcev in eozinofilcev v levkogramu;
• včasih hipertrombocitoza;
• podatki mielograma, za katere je pri mieloični levkemiji značilno povečanje števila mielokariocitov in oster premik v levo, medtem ko je v primeru levkemoidne reakcije mielogram malo spremenjen;
• dinamika krvne slike (levkemoidna reakcija običajno izgine z odpravo vzroka, ki jo je povzročil, medtem ko spremembe v krvi z mieloično levkemijo vztrajno napredujejo).

• prisotnost v kronični mielozi vmesnih oblik med "močnimi" elementi in zrelimi granulociti, medtem ko je za akutno levkemijo značilno "levkemično zevanje";
• prisotnost eozinofilno-bazofilne povezave, ki je odsotna pri akutni levkemiji;
• hipertrombocitoza, včasih opažena pri kronični mielozi, medtem ko je pri akutni levkemiji trombocitopenija že od samega začetka.

Zdravljenje

Cilji zdravljenja:
· doseganje hematološke remisije, citogenetskega in molekularnega odgovora.

Taktika zdravljenja:

Zdravljenje brez zdravil.
način: splošna varnost.
prehrana: bolnikom z nevtropenijo ni priporočljivo slediti določeni dieti ( stopnja dokazov B).

Transfuzijska podpora
Profilaktične transfuzije z virusom afereze inaktiviranih, po možnosti obsevanih trombocitov se izvajajo, ko je trombocitopenija manjša od 10x109 / L ali na ravni manj kot 20x109 / L ob prisotnosti vročine ali načrtovanih invazivnih posegov. (Raven dokaza D)
Pri bolnikih, ki so odporni na transfuzije trombocitov, je potrebno presejanje protiteles HLA in individualna izbira trombocitov.
Transfuzija levkofiltriranih, po možnosti obsevanih, rdečih krvnih celic se izvaja v prisotnosti slabega prenašanja anemije (šibkost, omotica, tahikardija), zlasti ob prisotnosti simptomov v mirovanju. (Raven dokaza D)
Indikacije za transfuzijsko zdravljenje so določene predvsem s kliničnimi manifestacijami za vsakega bolnika posebej, ob upoštevanju starosti, sočasnih bolezni, prenašanja kemoterapije in razvoja zapletov v prejšnjih fazah zdravljenja.
Laboratorijski kazalci za določanje indikacij so pomožni, predvsem za oceno potrebe po profilaktičnih transfuzijah koncentrata trombocitov.
Indikacije za transfuzijo so odvisne tudi od časa po kemoterapiji - upošteva se predvideno zmanjšanje kazalcev v naslednjih dneh.
Masa/suspenzija rdečih krvnih celic (raven dokaza)D):
· Ravni hemoglobina ni treba zvišati, dokler normalne rezerve in kompenzacijski mehanizmi zadostujejo za zadovoljitev potreb tkiva po kisiku;
· Za kronično anemijo obstaja samo ena indikacija za transfuzijo gojišč, ki vsebujejo rdeče krvne celice - simptomatska anemija (ki se kaže s tahikardijo, zasoplostjo, angino pektoris, sinkopo, denovo depresijo ali elevacijo ST);
· Raven hemoglobina pod 30 g/l je absolutna indikacija za transfuzijo eritrocitov;
· Če ni dekompenziranih bolezni srca in ožilja in pljuč, je lahko raven hemoglobina indikacija za profilaktično transfuzijo rdečih krvnih celic pri kronični anemiji:

Koncentrat trombocitov (raven dokazov)D):
· Če se raven trombocitov zmanjša na manj kot 10 x 10 9 / l, se izvede aferezna transfuzija trombocitov, da se njihova raven ne zniža pod 30-50 x 10 9 / l, zlasti v prvih 10 dneh tečaja.
· Če obstaja veliko tveganje za hemoragične zaplete (starost nad 60 let, zvišanje ravni kreatinina nad 140 µmol / l), je treba vzdrževati raven trombocitov nad 20 x 10 9 / l.

Sveže zamrznjena plazma (raven dokazov)D):
· Transfuzije FFP izvajamo pri bolnikih s krvavitvami ali pred invazivnimi posegi;
· Bolniki z INR ³2,0 (za nevrokirurške posege ³1,5) veljajo za kandidate za transfuzijo FFP pri načrtovanju invazivnih postopkov.

Zdravljenje z zdravili:
Med pregledom, dokler ne prejmejo rezultati citogenetske študije, ki potrjujejo prisotnost kromosoma Ph+ v celicah kostnega mozga, se bolniku predpiše hidroksiurea. Odmerek zdravila se določi ob upoštevanju števila levkocitov in bolnikove teže. Pri levkocitozi nad 100 x 10 9 /l je predpisana hidrea v odmerku 50 mcg / kg na dan. Kasneje, ko se število levkocitov v krvi zmanjša, se odmerek hidreje zmanjša: za levkocitozo 40-100 x 10 9 /l je predpisan 40 mg / kg, za 20-40 x 10 9 /l - 30 mg /. kg, za 5 - 20 x 10 9 / l - 20 mg/kg dnevno.
Imatinib se lahko začne jemati pri katerem koli številu belih krvnih celic. Imatinib se predpisuje (v kronični fazi) v odmerku 400 mg/dan peroralno po obroku.
Da bi dosegli stabilne rezultate, mora biti jemanje imatiniba stalno in dolgotrajno. Odmerki imatiniba se prilagajajo glede na resnost zapletov. Pri tem bolniku je treba upoštevati toksičnost terapije (tabela 2).

Tabela 2. Lestvica hematološke toksičnosti

Prognostična lestvica za verjetnost odziva na zdravila 2. generacije TKI po Hammersmithu

Zdravila (učinkovine), ki se uporabljajo pri zdravljenju

Skupine zdravil glede na ATC, ki se uporabljajo pri zdravljenju

Hospitalizacija

Indikacije za hospitalizacijo:

Indikacije za nujno hospitalizacijo:
· infekcijski zapleti;
· blastna kriza;
· hemoragični sindrom.

Indikacije za načrtovano hospitalizacijo:
· preveriti diagnozo in izbrati terapijo;
· Izvajanje kemoterapije.

Preprečevanje

Preventivni ukrepi:št.

Nadaljnje upravljanje:
Bolniki z ugotovljeno diagnozo KML so pod nadzorom hematologa in se spremljajo glede učinkovitosti zdravljenja glede na kazalnike (glej odstavek 15).

Informacije

Viri in literatura

1. Zapisniki sej strokovnega sveta RCHR Ministrstva za zdravje Republike Kazahstan, 2015
   1. Literatura: 1) Škotska meduniverzitetna mreža smernic (SIGN). SIGN 50: priročnik za razvijalce smernic. Edinburgh: SIGN; 2014. (Publikacija SIGN št. 50). . Na voljo na URL: http://www.sign.ac.uk. 2) Khoroshko N.D., Turkina A.G., Kuznetsov S.V. in drugi Kronična mieloična levkemija: uspehi sodobnega zdravljenja in možnosti // Hematologija in transfuziologija - 2001. - št. - str. 3-8. 3) Baccarani M., Pileri S., Steegmann J.-L., Muller M., Soverini S., Dreyling M. Kronična mieloična levkemija: Smernice klinične prakse ESMO za diagnozo, zdravljenje in spremljanje. Annals of Oncology 23 (Dodatek 7): vii72–vii77, 2012. 4) Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Kronična mieloična levkemija: posodobitev konceptov in priporočil za zdravljenje Evropske mreže za levkemijo. J Clin Oncol 2009; 27: 6041–6051. 5) Vardiman JW, Melo JV, Baccarani M, Thiele J. Kronična mielogena levkemija, BCR-ABL1 pozitivna. V Swerdlowsh et al (eds), WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC 2008; 32–37. 6) Turkina A.G., Khoroshko N.D., Družkova G.A., Zingerman B.V., Zakharova E.S., Chelysheva E.S., Vinogradova O.Yu., Domracheva E.V., Zakharova A.V., Kovaleva L.G., Kolosheinova T.I., Kolosova L.Yu., Zhuravlev V.S., Tikhonova L. Yu. Učinkovitost zdravljenja z matinib mezilatom (Gleevec) v kronični fazi mieloične levkemije; 2003. 7) Rüdiger Hehlmann. Kako zdravim blastno krizo CML. 26. julij 2012; Kri: 120 (4). 8) Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Izvedljivost in varnost pilotnega randomiziranega preskušanja stopnje okužbe: nevtropenična dieta v primerjavi s standardnimi smernicami za varnost hrane. J Pediatr Hematol Oncol. marec 2006; 28(3):126-33. 9) Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Naključna primerjava kuhane in nekuhane prehrane pri bolnikih, ki se zdravijo z indukcijsko terapijo remisije za akutno mieloično levkemijo. J Clin Oncol. 10. december 2008; 26(35):5684-8. 10) Carr SE, Halliday V. Raziskovanje uporabe nevtropenične diete: raziskava dietetikov v Združenem kraljestvu. J Hum Nutr dieta. 2014, 28. avgusta. 11) Boeckh M. Nevtropenična dieta – dobra praksa ali mit? Biol presaditev krvnega mozga. september 2012; 18(9):1318-9. 12) Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Spraševanje o vlogi nevtropenične diete po presaditvi hematopoetskih matičnih celic. Biol presaditev krvnega mozga. 2012; 18: 1387–1392. 13) DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., in Jacobs, L.A. Učinek nevtropenične diete v ambulantnem okolju: pilotna študija. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337–343. 14) Smernica za transfuzijo krvi, СВ0, 2011 (www.sanquin.nl) 15) Programsko zdravljenje bolezni krvnega sistema: Zbirka diagnostičnih algoritmov in protokolov za zdravljenje bolezni krvnega sistema / ur. V. G. Savčenko. - M.: Praktika, 2012. - 1056 str. 16) Szczepiorkowski ZM, Dunbar NM. Smernice za transfuzijo: kdaj transfuzijo. Program hematologije Am SocHematolEduc. 2013; 2013: 638-44. 17) Timothy Hughes in Deborah White. Kateri TKI? Zadrega bogastva za bolnike s kronično mieloično levkemijo. Izobraževalna knjiga ASH 6. december 2013 let. 2013 št. 1 168-175. 18) Smernice klinične prakse NCCN v onkologiji, 2014 (http://www.nccn.org). 19) Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al. Prognostična diskriminacija pri kronični granulocitni levkemiji z dobrim tveganjem. Kri 1984; 63: 789–799. 20) Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R et al. Nov prognostični rezultat za preživetje bolnikov s kronično mieloično levkemijo, zdravljenih z interferonom alfa. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 850–858. 21) Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V et al. Napovedovanje popolnega citogenetskega odziva in poznejšega preživetja brez napredovanja bolezni pri 2060 bolnikih s KML na zdravljenju z imatinibom: ocena EUTOS. Kri 2011; 118: 686–692.

Informacije

Seznam razvijalcev protokolov s podrobnostmi o kvalifikacijah:
1) Kemaykin Vadim Matveevich - kandidat medicinskih znanosti, JSC Nacionalni znanstveni center za onkologijo in transplantologijo, vodja oddelka za onkohematologijo in presaditev kostnega mozga.
2) Anton Anatolyevich Klodzinsky - kandidat medicinskih znanosti, JSC Nacionalni znanstveni center za onkologijo in transplantologijo, hematolog na oddelku za onkohematologijo in presaditev kostnega mozga.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doktorica medicinskih znanosti, profesorica JSC "Kazahstanska medicinska univerza za stalno izobraževanje", vodja tečaja hematologije.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE na RSE "Kazahstanski raziskovalni inštitut za onkologijo in radiologijo", vodja oddelka za hemoblastozo.
5) Karakulov Roman Karakulovič - doktor medicinskih znanosti, profesor, akademik MAI RSE na Kazahstanskem raziskovalnem inštitutu za onkologijo in radiologijo, glavni raziskovalec oddelka za hemoblastozo.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - vodja oddelka za inovativno upravljanje RSE v RSE "Bolnišnica medicinskega centra uprave predsednika Republike Kazahstan", klinični farmakolog, pediater.

Razkritje odsotnosti nasprotja interesov: odsoten.

Recenzenti:
1) Afanasjev Boris Vladimirovič - doktor medicinskih znanosti, direktor Raziskovalnega inštituta za otroško onkologijo, hematologijo in transplantologijo R.M. Gorbačova, vodja oddelka za hematologijo, transfuziologijo in transplantologijo Državne proračunske ustanove za visoko strokovno izobraževanje Prve Sankt Peterburške državne medicinske univerze poimenovane po. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnara Aibekovna - doktorica medicinskih znanosti, profesorica JSC Nacionalni znanstveni medicinski center, vodja oddelka.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - doktor medicine, magister poslovne administracije, glavni samostojni hematolog Ministrstva za zdravje in socialni razvoj Republike Kazahstan.

Navedba pogojev za pregled protokola: revizija protokola po 3 letih in/ali ko bodo na voljo nove diagnostične in/ali metode zdravljenja z višjo stopnjo dokazov.

Priložene datoteke

Pozor!

• S samozdravljenjem lahko povzročite nepopravljivo škodo svojemu zdravju.
• Informacije, objavljene na spletni strani MedElement in v mobilnih aplikacijah »MedElement«, »Lekar Pro«, »Dariger Pro«, »Bolezni: Vodnik za terapevta« ne morejo in ne smejo nadomestiti osebnega posveta z zdravnikom. Če imate kakršne koli bolezni ali simptome, ki vas skrbijo, se obvezno obrnite na zdravstveno ustanovo.
• O izbiri zdravil in njihovem odmerjanju se je treba posvetovati s strokovnjakom. Samo zdravnik lahko predpiše pravo zdravilo in njegovo odmerjanje ob upoštevanju bolezni in stanja bolnikovega telesa.
• Spletna stran MedElement in mobilne aplikacije »MedElement«, »Lekar Pro«, »Dariger Pro«, »Bolezni: imenik terapevtov« so izključno informacijski in referenčni viri. Podatki, objavljeni na tej strani, se ne smejo uporabljati za nepooblaščeno spreminjanje zdravniških naročil.
• Uredniki MedElementa niso odgovorni za kakršne koli telesne poškodbe ali materialno škodo, ki bi nastala zaradi uporabe tega mesta.

2707 0

kronična mieloična levkemija (CML) je neoplastična klonska bolezen multipotentnih hematopoetskih matičnih celic, ki pretežno vključuje granulocitno celično linijo.

Bolezen je prvič opisal R. Virchow sredi 19. stoletja pod imenom "vranična levkemija". KML predstavlja približno 20 % vseh levkemij v Evropi.

Najpogosteje zbolijo ljudje srednjih let in starejši, povprečna starost je približno 50 let, čeprav se lahko KML razvije v kateri koli starosti.

Incidenca ni odvisna od spola in etnične pripadnosti.

Etiologija CML ni znana. Med preživelimi v atomskih bombnih napadih na Japonskem so opazili povečanje incidence CML po 3-letnem latentnem obdobju, ki je doseglo vrh po 7 letih. V skupini bolnikov v Združenem kraljestvu, ki so prejemali radioterapijo za ankilozirajoči spondilitis, je prišlo do povečanja incidence kronične mieloične levkemije po 13-letnem latentnem obdobju.

Na splošno je manj kot 5 % bolnikov s KML v preteklosti izpostavljenih ionizirajočemu sevanju. V posameznih primerih so odkrili stik z mielotoksičnimi snovmi. Čeprav so pri CML opazili povečanje pogostnosti izražanja antigenov HLA-Cw3 ​​​​in HLA-Cw4, ni poročil o primerih družinske CML. Incidenca KML je 1,5 na 100.000 prebivalcev.

Leta 1960 sta G. Nowell in D. Hungerford pri bolnikih s KML odkrila skrajšanje dolgega kraka enega kromosoma (Xp), za katerega sta verjela, da je 21. par. Ta kromosom so poimenovali Philadelphia ali Ph-kromosom.

Vendar pa je leta 1970 T. Caspersson et al. ugotovili, da pri kronični mieloični levkemiji pride do delecije enega od 22. para Chr. Leta 1973 je J. Rowley pokazal, da je nastanek Ph kromosoma posledica recipročne translokacije (medsebojnega prenosa dela genetskega materiala) med Xp9 in Xp22. Ta spremenjeni kromosom iz 22. para s skrajšanim dolgim ​​krakom je označen kot Ph kromosom.

V začetnem obdobju citogenetske študije CML sta bili opisani dve različici - Ph + in Ph-. Vendar je treba zdaj priznati, da Ph-CML ne obstaja in da so bili opisani primeri verjetno mielodisplastična stanja. Kromosom Ph, t (9; 22) (q34; q11) najdemo pri 95-100 % bolnikov s KML.

V drugih primerih so lahko prisotne naslednje možnosti translokacije:

Kompleksne translokacije, ki vključujejo Xp9, 22 in kateri koli tretji kromosom,
- prikrite translokacije z enakimi molekularnimi spremembami, ki pa niso določene s konvencionalnimi citogenetskimi metodami,
- prisotnost t (9; 22) brez prenosa regije Xp22 na Xp9.

Tako so v vseh primerih CML spremembe v Xp9 in Xp22 z enako preureditvijo gena v specifični regiji Xp22 (2).

Na dolgem kraku Xp9 (q34) je protoonkogen ABL (Abelson), ki preko sinteze specifične mRNA kodira tvorbo proteina p145, ki spada v družino tirozin kinaze (TK)- encimi, ki katalizirajo fosforilacijo aminokislin v celičnem ciklusu. Območje M-BCR (Major breakpoint cluster region) se nahaja na dolgem kraku Xp22 (q 11).

Gen, ki se nahaja v tej regiji, je označen kot gen BCR. Kodira nastanek proteina p160BCR, ki sodeluje pri uravnavanju nekaterih funkcij nevtrofilcev. Kot rezultat translokacije t(9;22)(q34;q11) se protoonkogen c-acr prenese v regijo bcr Xp22.

Običajno pride do prekinitve gena BCR med eksonoma b2 in b3 ali eksonoma b3 in b4, ekson 2 gena ABL pa se spoji s preostalim delom gena BCR na Xp22 (z eksonom b2 ali b3). Kot rezultat tega nastane himerni gen BCR-ABL, ki kodira nenormalnih 8,5 kb ribonukleinska kislina (mRNA), ki proizvaja fuzijski protein p210BCR-ABL, ki ima aktivnost tirozin kinaze.

Včasih se prelomna točka gena BCR nahaja v m-BCR (manjša prelomna regija grozda), proizvodnja himernega gena pa je 7,5 kb mRNA, ki kodira protein p190BCR-ABL. Ta vrsta translokacije je povezana z vpletenostjo celic limfoidne linije v proces in pogosto povzroči razvoj Ph+ akutna limfoblastna levkemija (VSE).

Zaradi aktivacije gena ABL, ki je posledica njegove fuzije z genom BCR, ima protein p210BCR-ABL bistveno bolj izrazito aktivnost tirozin kinaze kot njegov običajni prototip p145ABL. MC fosforilirajo tirozin v proteinih, ki uravnavajo rast in diferenciacijo celic, vključno s hematopoetskimi.

Mutacije tirozin kinaz s povečanjem njihove aktivnosti vodijo do neregulirane fosforilacije tirozina in posledično do motenj rasti in diferenciacije celic. Vendar to ni edini ali glavni mehanizem v patogenezi simptomov KML.

Biološki učinek himernega gena BCR-ABL se skrči na naslednje glavne motnje v življenju celice:

Povečana mitogena aktivnost zaradi povečanega prenosa proliferacijskega signala preko aktivacije receptorjev hematopoetskih celic zaradi povečane fosforilacije. To ne samo poveča proliferacijo, ne glede na regulatorni vpliv rastnih faktorjev, ampak tudi moti diferenciacijo progenitornih celic;

Oslabljena adhezija celic na stromo, kar vodi do zmanjšanja časa interakcije stroma/hematopoetske celice. Posledica tega je, da je normalno zaporedje proliferacije/zorenja moteno, tako da matične celice preživijo dlje časa v pozni progenitorni proliferativni fazi pred diferenciacijo. To vodi do povečanja časa proliferacije in cirkulacije matičnih celic in pojava žarišč ekstramedularne hematopoeze;

Inhibicija apoptoze zaradi zaščitnega učinka proteina p210 in aktivacije gena MYC, ki je zaviralec apoptoze, pa tudi zaradi prekomerne ekspresije gena BCL-2. Posledično bele krvne celice v KML živijo dlje kot normalne celice. Značilna lastnost proteina p210BCR-ABL je sposobnost avtofosforilacije, kar vodi do avtonomne celične aktivnosti in njene skoraj popolne neodvisnosti od zunanjih regulatornih mehanizmov;

Pojav nestabilnega celičnega genoma zaradi zmanjšanja delovanja gena ABL, saj njegova delecija zmanjša njegovo vlogo zaviralca rasti tumorja. Zaradi tega se celična proliferacija ne ustavi. Poleg tega se med procesom proliferacije aktivirajo tudi drugi celični onkogeni, kar vodi do nadaljnjega povečanja celične proliferacije.

Torej, povečana proliferativna aktivnost, zmanjšana občutljivost na apoptozo, oslabljeni procesi diferenciacije, povečana sposobnost nezrelih hematopoetskih matičnih celic, da izstopijo iz kostnega mozga v periferno kri, so glavne značilnosti levkemičnih celic pri kronični mieloični levkemiji.

Kronična mieloična levkemija: faze razvoja, merila za rizične skupine

Kronična faza (CP) bolezni je v večini primerov skoraj ali popolnoma asimptomatska. Pritožbe zaradi povečane utrujenosti, šibkosti in včasih teže v epigastriju. Pri pregledu lahko ugotovimo povečanje vranice in zelo redko povečanje jeter.

Klinična in hematološka slika je lahko asimptomatska, število levkocitov in trombocitov je lahko normalno ali rahlo povečano; v levkocitni formuli lahko opazimo zmeren premik v levo - posamezne metamielocite in mielocite, včasih rahlo povečanje števila bazofilcev. Citološka preiskava razkrije samo Ph kromosom brez dodatnih sprememb na strani ostalih kromosomov.

V fazi pospeševanja bolniki opažajo povečano utrujenost pri opravljanju običajnega dela, nelagodje v levem hipohondriju; izguba teže, občasna "nemotivirana" povišanja telesne temperature odražajo prisotnost hiperkatabolizma. Praviloma ugotovimo povečano vranico in v 20-40% primerov povečana jetra.

Glavni znak prehoda bolezni v FA so spremembe v krvnih testih: levkocitoza, ki ni nadzorovana s citostatiki, se poveča s kvantitativno prevlado nezrelih oblik levkocitov, poveča se število bazofilcev, manj pogosto se poveča število eozinofilcev ali monocitov.

Število trombocitov se lahko poveča z razvojem trombotičnih zapletov na začetku FA, čemur sledi razvoj trombocitopenije z manifestacijami hemoragičnega sindroma tipa petehialne pege. V kostnem mozgu FA odkrije rahlo povečanje števila blastnih celic (običajno manj kot 20%) in povečanje vsebnosti promielocitov in mielocitov. Citogenetske raziskave pri FA lahko poleg prisotnosti Ph kromosoma odkrijejo še dodatne spremembe na drugih kromosomih, kar kaže na nastanek bolj malignega celičnega klona.

V fazi blastne krize se pojavijo huda splošna oslabelost, huda osalgija zaradi subperiostalne infiltracije blastnih celic, občasna vročina, potenje in izrazita izguba telesne teže. Poveča se hepatosplenomegalija. Praviloma je izrazita hemoragična diateza. Za hematološke manifestacije je značilno povečanje števila blastnih celic v periferni krvi in/ali kostnem mozgu nad 20 % s spremenljivim številom levkocitov.

Prevladujoča različica CD je mieloblastna različica - približno 50% vseh primerov; limfoblastične in nediferencirane različice - vsaka približno 25% primerov. Limfoblastni CD je izredno maligne narave, kar je povezano s spremembami blastnih klonov in s tem odpornostjo na terapijo.

Včasih je za CD značilno močno povečanje števila bazofilcev različnih stopenj zrelosti v periferni krvi in ​​kostnem mozgu brez velikega števila blastnih celic. V nekaterih primerih se bazofilija spremeni v monocitozo.

Običajno je v krvnem razmazu normokromna anemija in trombocitopenija različne resnosti, normoblastoza in fragmenti megakariocitov. Pri približno 10-15 % bolnikov v fazi CD se pojavijo ekstramedularni blastni infiltrati.

Manj pogosto opazimo lezije centralnega živčnega sistema s simptomi nevrolevkemije ali poškodbe perifernih živcev. Nekateri bolniki s CD imajo kožne levkemije ali priapizem kot posledico levkostaze in levkemične infiltracije kavernoznih teles. Treba je opozoriti, da v nekaterih primerih v prisotnosti ekstramedularnih žarišč blastne infiltracije slika periferne krvi in ​​kostnega mozga morda ne kaže znakov prehoda CML v fazo CD.

Po klasifikaciji WHO (2002) so za FA in CD opredeljeni naslednji kriteriji.

Faza pospeševanja ob prisotnosti enega ali več znakov:

Blasti 10-19 % v periferni krvi ali kostnem mozgu,
- manj kot 20% bazofilcev v periferni krvi,
- vztrajna trombocitopenija (manj kot 100,0x10 9 /l) ali vztrajna trombocitoza več kot 1000,0x10 9 /l, kljub terapiji,
- povečanje velikosti vranice in zvišanje ravni levkocitov, kljub terapiji,
- citogenetski dokazi v prid klonalne evolucije (poleg citogenetskih nepravilnosti, ugotovljenih v času diagnoze kronične KML),
- proliferacija megakariocitov v obliki grozdov v kombinaciji s pomembno retikulinsko in kolagensko fibrozo in/ali hudo granulocitno displazijo.

Faza krize moči ob prisotnosti enega ali več znakov:

20 % ali več blastov v periferni krvi ali kostnem mozgu,
- ekstramedularna blastna proliferacija,
- velika kopičenja ali skupki blastov v kostnem mozgu med biopsijo trefinom.

Kronična faza KML se ugotovi, če ni meril za PA in fazo CD.

Splenomegalija in hepatomegalija katere koli velikosti nista znaka FA in BCCML.

Pomembno je določiti ne le fazo KML, temveč tudi skupino tveganja za napredovanje bolezni ob zagonu bolezni, pri čemer upoštevamo podatke iz začetnega pregleda bolnika. J.E. Sokal et al. leta 1987 so predlagali prognostični model, ki je upošteval štiri znake: bolnikovo starost v času diagnoze, velikost vranice, število trombocitov in število blastov v krvi. Ta model je najbolj razširjen in se uporablja v večini študij.

Prognostični indeks se izračuna po formuli:

Indeks Sokal = exp(0,0116 (starost - 43,4) + 0,0345 (velikost vranice - 7,51) + 0,188 [(število trombocitov: 700)2 - 0,563] + 0,0887 (število blastov v krvi - 2,10)).

Exp (eksponent) -2,718 se dvigne na potenco števila, ki ga dobimo v zavitih oklepajih.

Če je indeks manjši od 0,8 - skupina z nizkim tveganjem; z indeksom 0,8-1,2 - skupina srednjega tveganja; z indeksom več kot 1,2 - skupina z visokim tveganjem.

Metode za diagnosticiranje kronične mieloične levkemije

Obvezne metode pregleda bolnikov za postavitev diagnoze CML vključujejo:

Morfološka študija periferne krvi z izračunom levkocitne formule in števila trombocitov,
- morfološka študija punktata kostnega mozga,

Ker je edino zanesljivo merilo za diagnozo kronične mieloične levkemije prisotnost kromosoma Ph, je potrebna citogenetska preiskava kostnega mozga z analizo vsaj 20 metafaznih plošč; če je odgovor negativen - odsotnost t (9; 22) (q34; q11) - z veliko možnostjo diagnoze KML je nujna uporaba molekularno genetskih tehnik - FISH (fluorescenčna in situ hibridizacija) oz. verižna reakcija s polimerazo (PCR),
- palpacija in ultrazvočno določanje velikosti vranice, jeter, bezgavk. Ker splenomegalija ali hepatomegalija katere koli velikosti ni merilo za fazo FA ali CD, je treba specifično poškodbo katerega koli drugega organa in tkiva obravnavati kot znak preobrazbe bolezni v CD,

HLA tipizacija za potencialne kandidate za alogenska presaditev hematopoetskih matičnih celic (alo-HSCT) indiciran za bolnike s KML v FA in CD, ki nimajo kontraindikacij za uporabo te metode zdravljenja,
- pri bolnikih v fazi CD KML sta indicirana citokemična preiskava in imunofenotipizacija za določitev vrste blastov.

Izbirne metode pregleda vključujejo:

Trefinska biopsija za oceno prisotnosti in obsega fibroze v kostnem mozgu,
- instrumentalne metode pregleda, ultrazvočni pregled (ultrazvok), slikanje z magnetno resonanco (MRI) lumbalna punkcija za ugotavljanje prisotnosti ekstramedularnih žarišč hematopoeze,
- pred začetkom terapije zaviralci tirozin kinaze (TKI) Za določitev začetne stopnje izražanja gena BCR-ABL je priporočljivo opraviti PCR.

Terapija kronične mieloične levkemije

Standardni alo-HSCT je povzročil dolgotrajno molekularno remisijo ali ozdravitev pri 50 % bolnikov, s pomembnimi razlikami pri upoštevanju rizičnih skupin. V državah, kjer je zdravljenje s TKI na voljo in se izvaja alo-HSCT, se obe strategiji medsebojno ne izključujeta, čeprav je v zadnjih 7 letih od uvedbe TKI v klinično prakso opazen upad letnega števila alo-HSCT. .

Učinkovitost terapije se določi glede na naslednja merila:

1. Prisotnost hematološke remisije: podatki krvnega testa:

- popolna klinična hematološka remisija (CHR):
- trombocitov pod 450,0x10%,
- levkociti pod 10,0x10%,
- v levkogramu manj kot 5% blastov, nezrelih granulocitov ni.

2. Prisotnost citogenetske remisije: prisotnost Ph kromosoma:

Polno - 0%,
- delno - 1-35%,
- majhna - 36-65%,
- najmanj - 66-95%.

3. Prisotnost molekularne remisije: prisotnost BCR-ABL transkripta:

Polno - prepis ni zaznan,
- velika - 0,1%.

Popolna citogenetika (CCyR) in delna citogenetska remisija (PCyR) v kombinaciji lahko obravnavamo kot velika citogenetska remisija (MCyR). Velika molekularna remisija (MMolR) je enako 1000-kratnemu zmanjšanju od izhodišča 100 %.

Popolna molekularna remisija (CMolR) navedeno, če metoda RQ-PCR (kvantitativna verižna reakcija s polimerazo v realnem času) ne zazna zapisa BCR-ABL.

Možnosti zdravljenja kronične mieloične levkemije

Da bi dosegli citoredukciju,
- med nosečnostjo za vzdrževanje hematološkega odziva,
- v primerih rezistence in/ali intolerance na interferon ali zdravila TKI,
- če je nemogoče izvesti alo-HSCT,
- če bolnikom s KML ni mogoče zagotoviti zadostnega števila TKI.

Običajno je terapija HU sestavljena iz dajanja tega zdravila v odmerku 2-3,0 g na dan v kombinaciji z jemanjem alopurinola v dnevnem odmerku 600-800 mg z ustrezno hidracijo. Odmerek prilagodimo glede na stopnjo znižanja ravni levkocitov, ko padejo pod 10,0x10 9 /l, preidejo na vzdrževalni odmerek - 0,5 g / dan z ali brez jemanja alopurinola. Priporočljivo je vzdrževati število levkocitov na ravni, ki ni višja od 6-8,0x10 9 /l.

Če se število levkocitov zmanjša pod 3,0x10 9 /l, je treba zdravilo začasno prekiniti. Zdravilo se dobro prenaša, vendar lahko dolgotrajna uporaba povzroči nastanek želodčnih razjed.

Uvedba zdravil rINF v prakso je omogočila pridobitev ne le dolgotrajne klinične in hematološke, ampak tudi citogenetske remisije pri nekaterih bolnikih s KML, čeprav je pogostost popoln citogenetski odziv (CCyR) je bila nizka - 1015%. Kombinacija zdravil rINF+LDAC je nekoliko povečala pogostnost CCyR (25-30%), vendar je bolezen prej ali slej napredovala pri skoraj vseh bolnikih v tej skupini.

Način zdravljenja z zdravili rINF

1. teden: 3 milijone enot/m2 subkutano dnevno,
- 2. in 3. teden: 5 milijonov enot/m2 subkutano dnevno,
- v prihodnosti se zdravilo predpisuje v odmerku 5 milijonov enot / m2 subkutano dnevno ali 3-krat na teden.

Zdravilo lahko povzroči alergijske reakcije, povišano telesno temperaturo, srbenje kože in bolečine v mišicah (običajno na začetku uporabe). Terapija običajno traja 2 leti, nato pa zdravilo uide nadzoru.

Pri kombinaciji rINF+LDAC (citozar v odmerku 20 g/m2 subkutano 2-krat na dan 10 dni mesečno) je bil citogenetski odziv večji kot pri samo terapiji z rINF, ni pa bilo razlike v celotnem preživetju.

Primerjava rezultatov uporabe rINF v odmerku 3 milijone U/m 3-krat na teden in v odmerku 5 milijonov U/m dnevno je pokazala, da so nizki odmerki enako učinkoviti kot visoki odmerki, vendar se bolje prenašajo. Vendar je bilo pri vseh bolnikih, ki so se zdravili s takšno terapijo, ugotovljeno, da imajo minimalno ostanke bolezni, kar nakazuje, da je ponovitev neizogibna.

V rutinski klinični praksi zaporedna ali kombinirana uporaba IM ali novih TKI z zdravili rINF še ni priporočljiva, ker rezultati tekočih kliničnih preskušanj niso znani. Trenutno se lahko uporaba rINF priporoča v istih primerih, v katerih se priporoča zdravljenje s hidroksisečnino.

Izvajanje alo-HSCT kot terapije prve izbire v prisotnosti HLA-ujemajočega se darovalca in bolnikove starosti pod 50–55 let je od zgodnjih 90. let 20. stoletja postalo standardno priporočilo za bolnike s prvotno diagnosticirano KML. Allo-HSCT velja za edino metodo, ki je sposobna popolnoma odstraniti celični klon levkemije iz telesa.

Vendar obstaja več težav, ki omejujejo njegovo široko uporabo pri bolnikih s KML:

Prevlada v populaciji bolnikov s KML v starostni skupini 50-60 let,
- večina bolnikov ne more najti sorodnega ali nesorodnega darovalca, ki se ujema s HLA,
- umrljivost do 20% v zgodnjem obdobju po presaditvi zaradi zapletov polikemoterapija (PCT) oz bolezen presadka proti gostitelju (GVHD).

Pri FA je treba odločitev za izvedbo alo-HSCT sprejeti ob upoštevanju naslednjih podatkov:

Ocena tveganja za napredovanje kronične mieloične levkemije (po indeksu Sokal),
- ugotavljanje učinkovitosti TKI ob upoštevanju podatkov citogenetike in PCR,
- oceno tveganja za presaditev in zaplete po presaditvi,
- razpoložljivost razpoložljivega darovalca.

V skladu s priporočili EBMT je v primeru KML alo-HSCT pri CP, FA ali pozni CP indiciran od sorodnega ali nesorodnega združljivega darovalca, ni pa indiciran od nesorodnega inkompatibilnega darovalca; problem izvajanja avto-HSCT je v razvoju. V fazi CD alo- ali avto-HSCT ni indiciran.

Če se odločimo za izvedbo alo-HSCT, se pojavi vprašanje, kateri režim kondicioniranja ponuditi bolniku: mieloablativni ali nemieloablativni. Eden od mieloablativnih režimov pri izvajanju alo-HSCT pri bolnikih s KML je BuCy: busulfan v odmerku 4 mg/kg telesne teže na dan in ciklofosfamid 30 mg/kg telesne mase na dan 4 dni pred alo-HSCT.

Nemieloablativni (zmanjšani) režim Bu-Flu-ATG je sestavljen iz ene same injekcije kombinacije busulfana v odmerku 8 mg/kg telesne mase, fludarabina 150 mg/m2 in kunčjega antitimocitnega globulina v odmerku 40 mg. Vendar zaradi pomanjkanja randomiziranih preskušanj ta možnost ni priporočljiva kot standard oskrbe.

Zavedanje vloge aktivnost tirozin kinaze (TKA) proteina BCR-ABL med mieloproliferacijo je privedlo do sinteze nove serije zdravil, ki ciljajo na proteine, kodirane z BCR-ABL. Inhibicija TKA povzroči prekinitev signalov, ki nadzorujejo levkemični fenotip. Prvi izmed zaviralcev TKA, imatinib mezilat (IM), ima visoko in razmeroma specifično biokemično aktivnost pri CML, kar je privedlo do njegove hitre uvedbe v klinično prakso.

S pojavom TKI so se indikacije za alo-HSCT dramatično spremenile. Pri zgodnji kronični KML je alo-HSCT indiciran v primerih razvoja odpornosti ali intolerance na TKI, zato njegova uporaba pri odraslih bolnikih kot prva linija zdravljenja trenutno ni priporočljiva.

Vendar pa obstajata dve izjemi od tega pravila:

V pediatrični praksi je bolje uporabiti alo-HSCT kot primarno terapijo v prisotnosti sorodnega darovalca, ki se ujema s HLA,
- če stroški predlaganega zdravljenja TKI znatno presegajo stroške alo-HSCT.

Na splošno se večini bolnikov s KML v CP priporoča začetno zdravljenje z IM, če je to mogoče.

Imatinib mesilat (IM)- Gleevec, zaviralec tirozin kinaze, je bil klinično uporabljen leta 1995. IM (2-fenilaminopirimidin) učinkovito blokira kinazno aktivnost proteina BCR-ABL in lahko blokira druge proteine ​​z aktivnostjo protein kinaze, potrebno za normalno preživetje celic.

Študije so pokazale, da IM selektivno zavira celično proliferacijo pri kronični mieloični levkemiji. Zdravilo se pretežno izloča v jetrih, njegova koncentracija v plazmi pa se zmanjša za 50 % v približno 18 urah. Priporočeni začetni odmerek zdravila je 400 mg/dan, kar omogoča doseganje ppopolna klinična in hematološka remisija (CHR) v 95 % in CCyR v 76 % primerov. V skupini bolnikov s CCyR velika molekularna remisija (MMolR) je bilo ugotovljeno le v 57% primerov.

Uporaba IM v "pozni" CP v enakem odmerku omogoča doseganje CCyR 41-64% s preživetjem brez napredovanja bolezni pri 69% bolnikov. Pri uporabi MI v PA v odmerku 600 mg/dan je bil CHR dosežen v 37 %, CCyR v 19 % primerov in triletno PFS pri 40 % bolnikov. Pri uporabi IM v enakem odmerku pri CD CML je bil CHR dosežen v 25 %, PFS je bil krajši od 10 mesecev, skupno 3-letno preživetje pa je bilo v 7 % primerov.

Ker je incidenca CCyR pri bolnikih, zdravljenih zaradi MI, zelo visoka, je za določitev prisotnosti minimalna rezidualna bolezen (MRD). Pogostost odsotnosti tega zapisa se obravnava kot CMolR, je zelo spremenljiva in se giblje od 4-34%.Dokazano je, da so matične celice Ph+ manj občutljive na MI kot pozne matične celice Ph+.

V primeru suboptimalnega učinka uporabe IM pri CP v odmerku 400 mg/dan je predlagano zvišanje odmerka zdravila na 600–800 mg/dan, pod pogojem, da odpornost na IM ni povezana z dodatnim BCR. -ABL mutacije. Jemanje IM v odmerku 600 mg na dan je bistveno bolj učinkovito pri PA in CB. Pri bolnikih s HF s hematološko in citogenetsko odpornostjo na IM v odmerku 400 mg/dan je povečanje odmerka IM na 800 mg na dan povzročilo CHR pri 65 % in CCyR pri 18 % bolnikov.

Pri uporabi IM lahko pride do nekaterih zapletov:

anemija in/ali pancitopenija,
- infraorbitalni edem, redko - generalizirani edem,
- bolečine v kosteh in sklepih,

- znižana raven kalcija in fosforja v krvi,
- srbenje kože.

Do danes sta dve zdravili za TKI registrirani za uporabo kot 2. linija zdravljenja KML v primerih odpornosti IM: dasatinib in nilotinib.

Dasatinib (Sprycel) je zaviralec ABL kinaz (skupaj zavira okoli 50 kinaz) in se od IM razlikuje po tem, da lahko veže tako aktivne kot neaktivne (odprte in zaprte) konformacije domene ABL kinaze in zavira tudi družino Src kinaze, vključno s Srk in Lyn.

Lahko se obravnava kot dvojni zaviralec. Dasatinib je 300-krat bolj aktiven kot IM in je aktiven tudi proti večini proti IM odpornih mutantnih podklonov, z izjemo klona T315I in verjetno mutantnega klona F317L. Zdravilo se uporablja za zdravljenje bolnikov s KML, ki so odporni ali ne prenašajo IM. Remisijo so opazili v enakem obsegu pri bolnikih z in brez mutacije kinaze, razen pri mutacijah T315I.

Zdravilo lahko povzroči zaplete, kot so nevtropenija, trombocitopenija, bruhanje, driska, krvavitve v prebavilih, generalizirani edem, kožni izpuščaji, hipertenzija, KOPB. Pri izoliranih bolnikih lahko opazimo plevralni in perikardialni izliv. Za odpravo zapletov je treba vzeti odmor pri jemanju zdravila, predpisati diuretike, kortikosteroide in po potrebi torakocentezo.

Odmerek 100 mg enkrat na dan je po učinkovitosti primerljiv z odmerkom 70 mg dvakrat na dan, vendar ga bolniki bolje prenašajo.

Nilotinib (Tasigna) je derivat aminopirimidina, tj. modificiranih derivatov IM, kar pojasnjuje njihov podoben spekter inhibicije (inhibira štiri TC). Zdravilo ima povečano sposobnost vezave regije ATP onkoproteina BCR-ABL. Je 20- do 50-krat bolj učinkovit kot IM proti IM-občutljivim levkemičnim celicam in je aktiven tudi proti vsem proti IM-odpornim celičnim linijam z mutacijami v ABL kinazni domeni, z izjemo mutacije T315I in verjetno mutanta Y253H klon.

V skupini bolnikov s CP KML, odporno na IM, je bil CHR dosežen pri 71 % in CCyR pri 48 % bolnikov. Celotna 2-letna stopnja preživetja v tej skupini je bila 95 %. Pri bolnikih z ali brez mutacije domene kinaze ABL ni bilo razlike v številu remisij. Pri uporabi zdravila v FA je bil en mesec po začetku zdravljenja CHR zabeležen v 55% primerov, skupno preživetje po 12 mesecih je bilo 82%. V fazi CD, ko je zdravljenje potekalo 12 mesecev, je bilo skupno preživetje 47 %.

Srbenje kože
- zaprtje,
- zvišane vrednosti jetrnih encimov,
- zvišana raven indirektnega bilirubina,
- kožni izpuščaji.

Za dasatinib je 50-odstotno zmanjšanje plazemske koncentracije 3-5 ur, za nilotinib in IM - 15-18 ur. Pri dasatinibu ni nujno, da dolgoročna inhibicija proteina BCR-ABL odstrani levkemične celice pri kronični mieloični levkemiji. Zato postulat o razširjenosti učinkovitosti dolgoročne inhibicije kinaze pri zdravljenju KML ne velja za dasatinib.

Na splošno imata dasatinib in nilotinib približno enako aktivnost pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z MI ni uspelo. Vendar nobeden od njih ni priporočljiv za uporabo pri bolnikih z mutiranim klonom N315I.

V kliničnih preskušanjih je zdravilo bosutinib, ki zavira ABL in Srk kinazo in je torej dvojni zaviralec kinaze. Aktiven je proti celičnim linijam, ki prenašajo mutacije v treh od štirih kinaznih domen. Vendar je treba upoštevati, da uporaba zgoraj navedenih zdravil ne zagotavlja popolnega zdravljenja.

Po uporabi imatiniba je treba v primeru razvoja odpornosti na zdravila, intolerance ali resnih zapletov bolnikom ponuditi zdravljenje 2. linije TKI;
- izbiro zdravila je treba določiti glede na stopnjo njegove toksičnosti.

Allo-HSCT je na voljo za:

Prisotnost mutacij T315I in drugih mutacij,
- pomanjkanje učinka pri zdravljenju TKI pri FA in CD,
- pomanjkanje učinka pri zdravljenju s TKI 2. linije terapije.