Kakšni učinki so značilni za ščitnične hormone? Ščitnica. Fiziološki učinki ščitničnih hormonov. Endokrina funkcija parafolikularnih K celic ščitnice

6232 0

Ščitnični hormoni imajo širok spekter delovanja, najbolj pa njihov vpliv vpliva na celično jedro.

Lahko neposredno vplivajo na procese, ki se odvijajo v mitohondrijih, pa tudi v celični membrani.

Pri sesalcih in ljudeh so ščitnični hormoni še posebej pomembni za razvoj centralnega živčnega sistema in za rast telesa kot celote.

Že dolgo je znan stimulativni učinek teh hormonov na hitrost porabe kisika (kalorični učinek) celotnega telesa, pa tudi posameznih tkiv in podceličnih frakcij. Pomembno vlogo v mehanizmu fiziološkega kaloričnega učinka T4 in T3 lahko igra stimulacija sinteze takih encimskih beljakovin, ki v procesu svojega delovanja uporabljajo energijo adenozin trifosfata (ATP), npr. membranska natrij-kalijeva-ATPaza, ki je občutljiva na oubain, ki preprečuje znotrajcelično kopičenje natrijevih ionov. Ščitnični hormoni lahko v kombinaciji z adrenalinom in inzulinom neposredno povečajo privzem kalcija v celice in povečajo koncentracijo ciklične adenozin monofosforne kisline (cAMP) v njih ter transport aminokislin in sladkorjev skozi celično membrano.

Ščitnični hormoni imajo posebno vlogo pri uravnavanju delovanja srčno-žilnega sistema. Tahikardija s tirotoksikozo in bradikardija s hipotiroidizmom - značilne lastnosti motnje statusa ščitnice. Te (kot tudi mnoge druge) manifestacije bolezni Ščitnica za dolgo časa pripisujejo povečanju simpatičnega tonusa pod vplivom ščitničnih hormonov. Sedaj pa je dokazano, da prekomerna raven slednjih v telesu povzroči zmanjšanje sinteze adrenalina in norepinefrina v nadledvičnih žlezah ter zmanjšanje koncentracije kateholaminov v krvi.

Pri hipotiroidizmu se poveča koncentracija kateholaminov. Prav tako niso potrjeni podatki o upočasnitvi razgradnje kateholaminov v pogojih previsoke ravni ščitničnih hormonov v telesu. Najverjetneje se zaradi neposrednega (brez sodelovanja adrenergičnih mehanizmov) delovanja ščitničnih hormonov na tkiva spremeni občutljivost slednjih na kateholamine in mediatorje parasimpatičnih vplivov. Dejansko je bilo pri hipotiroidizmu opisano povečanje števila β3-adrenergičnih receptorjev v številnih tkivih (vključno s srcem).

Mehanizmi prodiranja ščitničnih hormonov v celice niso dobro razumljeni. Ne glede na to, ali poteka pasivna difuzija ali aktivni transport, ti hormoni precej hitro prodrejo v ciljne celice. Vezna mesta za T3 in T4 najdemo ne samo v citoplazmi, mitohondrijih in jedru, ampak tudi na celični membrani, vendar je jedrski kromatin celic tisti, ki vsebuje področja, ki najbolj ustrezajo kriterijem za hormonske receptorje.

Afiniteta ustreznih proteinov za različne analoge T4 je običajno sorazmerna z biološko aktivnostjo slednjih. Stopnja zasedenosti takih območij je v nekaterih primerih sorazmerna z obsegom celičnega odziva na hormon.

Vezavo ščitničnih hormonov (predvsem T3) v jedru izvajajo nehistonski kromatinski proteini, katerih molekulska masa po solubilizaciji je približno 50.000 daltonov. Zdi se, da jedrsko delovanje ščitničnih hormonov ne zahteva predhodne interakcije s citosolnimi beljakovinami, kot je bilo opisano za steroidni hormoni. Koncentracija jedrskih receptorjev je običajno še posebej visoka v tkivih, za katera je znano, da so občutljiva na ščitnične hormone (sprednja hipofiza, jetra) in zelo nizka v vranici in testisih, za katere poročajo, da se ne odzivajo na T4 in T3.

Po interakciji ščitničnih hormonov s kromatinskimi receptorji se aktivnost RNA polimeraze precej hitro poveča in poveča se tvorba RNA z visoko molekulsko maso. Pokazalo se je, da lahko T3 poleg splošnega učinka na genom selektivno stimulira sintezo RNA, ki kodira tvorbo specifičnih proteinov, na primer α2-makroglobulina v jetrih, rastnega hormona v pituicitih in po možnosti mitohondrijski encim α-glicerofosfat dehidrogenaza in citoplazmatski jabolčni encim. Pri fizioloških koncentracijah hormonov so jedrski receptorji več kot 90 % vezani na T3, medtem ko je T4 prisoten v kompleksu z receptorji v zelo majhnih količinah. To upravičuje pogled na T4 kot prohormon in T3 kot pravi ščitnični hormon.

Regulacija izločanja

Sestavljen je iz 2 peptidnih verig (podenot), ki sta povezani z nekovalentnimi silami in vsebuje 15 % ogljikovih hidratov; TSH a-podenota se ne razlikuje od tiste v drugih polipeptidnih hormonih (LH, FSH, humani horionski gonadotropin).

Biološko aktivnost in specifičnost TSH določa njegova (3-podenota, ki jo ločeno sintetizirajo tirotrofi hipofize in se nato pridruži podenoti CC. Ta interakcija se pojavi precej hitro po sintezi, saj sekretorna zrnca v tirotrofih vsebujejo predvsem končnega hormona Vendar pa se lahko pod vplivom TRH sprosti majhno število posameznih podenot v neuravnoteženem razmerju.

Hipofizno izločanje TSH je zelo občutljivo na spremembe koncentracije T4 in T3 v krvnem serumu. Zmanjšanje ali povečanje te koncentracije celo za 15-20% vodi do recipročnih premikov v izločanju TSH in njegovem odzivu na eksogeni TRH. Aktivnost dejodinaze T4-5 v hipofizi je še posebej visoka, zato se serumski T4 v njej pretvarja v T3 bolj aktivno kot v drugih organih. To je verjetno razlog, zakaj znižanje ravni T3 (ob ohranjanju normalne koncentracije T4 v serumu), zabeleženo pri hudih ne-ščitničnih boleznih, redko povzroči povečanje izločanja TSH.

Ščitnični hormoni zmanjšajo število receptorjev TRH v hipofizi, njihov zaviralni učinek na izločanje TSH pa zaviralci sinteze beljakovin le delno blokirajo. Največja inhibicija izločanja TSH nastopi dolgo po tem, ko je dosežena največja koncentracija T4 in T3 v serumu. Nasprotno pa močan padec ravni ščitničnih hormonov po odstranitvi ščitnice povzroči ponovno vzpostavitev bazalnega izločanja TSH in njegovega odziva na TRH šele po nekaj mesecih ali celo pozneje. To je treba upoštevati pri ocenjevanju stanja osi hipofiza-ščitnica pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi bolezni ščitnice.

Hipotalamični stimulator izločanja TSH - tirotropin-sproščujoči hormon (tripeptid piroglutamilhistidilprolinamid) - je v največji koncentraciji prisoten v mediani eminenci in arkuatnem jedru. Najdemo pa ga tudi v drugih predelih možganov, pa tudi v prebavila in otočki trebušne slinavke, kjer je njegova funkcija malo raziskana. Tako kot drugi peptidni hormoni tudi TRH sodeluje z membranskimi receptorji pituicitov. Njihovo število se ne zmanjšuje le pod vplivom ščitničnih hormonov, ampak tudi s povišanjem ravni samega TRH (»down adjustment«).

Eksogeni TRH spodbuja izločanje ne le TSH, ampak tudi prolaktina, pri nekaterih bolnikih z akromegalijo in kronično disfunkcijo jeter in ledvic pa tudi tvorbo rastnega hormona. Vendar pa vloga TRH pri fiziološki regulaciji izločanja teh hormonov ni bila ugotovljena. Razpolovna doba eksogenega TRH v človeškem serumu je zelo kratka - 4-5 minut. Ščitnični hormoni verjetno ne vplivajo na njeno izločanje, ostaja pa problem regulacije slednjega tako rekoč neraziskan.

Poleg omenjenega zaviralnega učinka somatostatina in dopamina na izločanje TSH ga modulirajo številni steroidni hormoni. Tako estrogeni in peroralni kontraceptivi povečajo odziv TSH na TRH (verjetno zaradi povečanja števila receptorjev TRH na membrani celic sprednje hipofize) in omejujejo zaviralni učinek dopaminergičnih zdravil in ščitničnih hormonov. Farmakološki odmerki glukokortikoidov zmanjšajo bazalno izločanje TSH, njegov odziv na TRH in dvig njegove ravni v večernih urah. Vendar fiziološki pomen Vsi ti modulatorji izločanja TSH niso znani.

Tako v sistemu regulacije delovanja ščitnice osrednje mesto zasedajo tirotrofi sprednje hipofize, ki izločajo TSH. Slednji nadzoruje večino presnovnih procesov v parenhimu ščitnice.

Njegov glavni akutni učinek je spodbujanje nastajanja in izločanja ščitničnih hormonov, kronični učinek pa hipertrofija in hiperplazija ščitnice.

Na površini membrane tirocitov so receptorji, specifični za podenoto TSH α. Po interakciji hormona z njimi se odvija bolj ali manj standardno zaporedje reakcij za polipeptidne hormone. Hormonsko-receptorski kompleks aktivira adenilat ciklazo, ki se nahaja na notranja površina celična membrana. Protein, ki veže gvanilni nukleotid, najverjetneje igra konjugacijsko vlogo pri interakciji hormonskega receptorskega kompleksa in encima.

Faktor, ki določa stimulativni učinek receptorja na ciklazo, je lahko β-podenota hormona. Zdi se, da so številni učinki TSH posredovani s tvorbo cAMP iz ATP z adenilat ciklazo. Čeprav se ponovno uvedeni TSH še naprej veže na receptorje tirocitov, se zdi, da je ščitnica odporna na ponavljajoče se dajanje hormona v določenem obdobju. Mehanizem te avtoregulacije odziva cAMP na TSH ni znan.

cAMP, ki nastane pod vplivom TSH, v citosolu interagira s cAMP-vezavnimi podenotami proteinskih kinaz, kar vodi do njihove ločitve od katalitskih podenot in aktivacije slednjih, tj. do fosforilacije številnih proteinskih substratov, kar spremeni njihovo delovanje in s tem metabolizem celotne celice. Ščitnica vsebuje tudi fosfoprotein fosfataze, ki obnavljajo stanje ustreznih beljakovin. Kronično delovanje TSH povzroči povečanje volumna in višine ščitničnega epitelija; takrat se poveča število folikularnih celic, kar povzroči njihovo protruzijo v koloidni prostor. V kultiviranih tirocitih TSH spodbuja nastanek mikrofolikularnih struktur.

TSH sprva zmanjša sposobnost ščitnice za koncentracijo jodida, verjetno zaradi cAMP-posredovanega povečanja prepustnosti membrane, ki spremlja depolarizacijo membrane. Kronično delovanje TSH pa močno poveča privzem jodida, na kar očitno posredno vpliva povečana sinteza prenašalnih molekul. Veliki odmerki jodida ne le sami zavirajo transport in organizacijo slednjega, ampak tudi zmanjšajo odziv cAMP na TSH, čeprav ne spremenijo njegovega učinka na sintezo beljakovin v ščitnici.

TSH neposredno spodbuja sintezo in jodiranje tiroglobulina. Pod vplivom TSH se poraba kisika s ščitnico hitro in močno poveča, kar je verjetno povezano ne toliko s povečanjem aktivnosti oksidativnih encimov, temveč s povečanjem razpoložljivosti adenin difosforne kisline - ADP. TSH poveča skupno raven piridinskih nukleotidov v ščitničnem tkivu, pospeši presnovo in sintezo fosfolipidov v njem, poveča aktivnost fosfolipaze A2, ki vpliva na količino prekurzorja prostaglandinov - arahidonske kisline.

Kateholamini stimulirajo aktivnost ščitnične adenilat ciklaze in protein kinaz, vendar njihova specifične učinke(stimulacija tvorbe koloidnih kapljic in izločanje T4 in T3) se jasno manifestirajo le v ozadju zmanjšane vsebnosti TSH. Kateholamini poleg delovanja na tirocite vplivajo na prekrvavitev ščitnice in spremenijo izmenjavo ščitničnih hormonov na periferiji, kar lahko vpliva na njeno sekretorno funkcijo.

N.T. Starkova

Bistveni ščitnični hormoni ščitnice igrajo pomembno vlogo pri delovanju celotnega telesa.

So neke vrste gorivo, ki zagotavlja polno delovanje vseh sistemov in tkiv telesa.

Med normalnim delovanjem ščitnice je njihovo delo neopazno, vendar takoj, ko se poruši ravnovesje aktivnih snovi endokrinega sistema, postane pomanjkanje proizvodnje ščitničnih hormonov takoj opazno.

Fiziološko delovanje ščitničnih hormonov ščitnice je zelo široko.
Vpliva naslednje sisteme telo:

• srčna aktivnost;
• dihalni sistem;
• sinteza glukoze, nadzor proizvodnje glikogena v jetrih;
• delovanje ledvic in proizvodnja nadledvičnih hormonov;
• temperaturno ravnovesje v človeškem telesu;
• tvorba živčnih vlaken, ustrezen prenos živčnih impulzov;
• razgradnjo maščob.

Brez ščitničnih hormonov ni mogoča izmenjava kisika med telesnimi celicami, kot tudi dostava vitaminov in mineralov v telesne celice.

Mehanizem delovanja endokrinega sistema

Delovanje ščitnice je neposredno odvisno od delovanja hipotalamusa in hipofize.

Mehanizem uravnavanja nastajanja ščitničnih hormonov v ščitnici je neposredno odvisen od TSH, v hipofizi pa poteka dvostransko zaradi živčnih impulzov, prenašanje informacij v dve smeri.

Sistem deluje na naslednji način:

1. Takoj, ko se pojavi potreba po krepitvi ščitnice, pride živčni impulz iz žleze v hipotalamus.
2. Sprostitveni faktor, potreben za proizvodnjo TSH, se pošlje iz hipotalamusa v hipofizo.
3. Potrebna količina TSH se sintetizira v sprednjih celicah.
4. Tirotropin, ki vstopa v ščitnico, spodbuja proizvodnjo T3 in T4.

Znano je, da v drugačen čas dan in v različnih okoliščinah ta sistem deluje drugače.

Tako je najvišja koncentracija TSH zaznana v večernih urah, sproščajoči faktor hipotalamusa pa je aktiven ravno v zgodnjih jutranjih urah po tem, ko se oseba zbudi.

Možno je, da boste morali vse življenje jemati zdravila za vzdrževanje normalnega delovanja žleze, vendar je priporočljivo vedeti o drugih.

Hipotalamični tirotropin-sproščujoči hormon (TRH) stimulira ščitnično-trofične celice prednje hipofize, ki izločajo TSH, ta pa stimulira rast ščitnice in njeno izločanje ščitničnih hormonov. Poleg tega je delovanje ščitničnih hormonov v hipofizi in perifernih tkivih modulirano z lokalnimi dejodinazami, ki pretvorijo T4 v aktivnejši T3. Nazadnje so molekularni učinki T3 v posameznih tkivih odvisni od podtipov receptorjev T3, aktivacije ali zatiranja specifičnih genov in interakcij receptorjev T3 z drugimi ligandi, drugimi receptorji (npr. retinoidni X receptor, RXR) ter koaktivatorji in korepresorji.

Hormon, ki sprošča tirotropin
TRH (tripeptid piroglutamil-histidil-prolinamid) sintetizirajo nevroni supraoptičnega in paraventrikularnega jedra hipotalamusa. Kopiči se v mediani eminence hipotalamusa in se nato prenaša skozi hipotalamo-hipofizni portalni venski sistem, ki poteka skozi steblo hipofize, do njenega sprednjega režnja, kjer nadzoruje sintezo in izločanje TSH. V drugih delih hipotalamusa in možganov ter v hrbtenjača TRH lahko igra vlogo nevrotransmiterja. Gen TRH, ki se nahaja na kromosomu 3, kodira veliko pre-pro-TRH molekulo, ki vsebuje pet zaporedij prekurzorjev hormonov. Ekspresijo gena TRH zavirata plazemski T3 in T3, ki nastaneta kot posledica dejodinacije T4 v samih peptidergičnih nevronih.
V sprednjem režnju hipofize TRH sodeluje s svojimi receptorji, lokaliziranimi na membranah celic, ki izločajo TSH in PRL, ter spodbuja sintezo in izločanje teh hormonov. Receptor TRH spada v družino z G proteinom sklopljenih receptorjev s sedmimi transmembranskimi domenami. TRH se veže na tretjo transmembransko vijačnico receptorja in aktivira tako tvorbo cGMP kot kaskado inozitol 1,4,5-trifosfata (IP 3), kar vodi do sproščanja intracelularnega Ca 2+ in tvorbe diacilglicerola in, posledično do aktivacije protein kinaze C. Te reakcije so odgovorne za stimulacijo sinteze TSH, usklajeno transkripcijo genov, ki kodirajo podenote TSH, in post-translacijsko glikozilacijo TSH, ki mu daje biološko aktivnost.
S TRH stimulirano izločanje TSH ima pulzno naravo; povprečna amplituda impulzov, zabeleženih vsaki 2 uri, je 0,6 mU/l. U zdrava oseba Izločanje TSH sledi cirkadianemu ritmu. Najvišjo raven TSH v plazmi določimo med polnočjo in 4. uro zjutraj. Ta ritem očitno nastavi impulzni generator sinteze TRH v nevronih hipotalamusa.
Ščitnični hormoni zmanjšajo število TRH receptorjev na tirotrofih hipofize, kar tvori dodaten mehanizem negativnega povratne informacije. Posledično se pri hipertiroidizmu zmanjšata amplituda impulzov TSH in njegovo nočno sproščanje, pri hipotiroidizmu pa se oboje poveča. Pri poskusnih živalih in novorojenčkih izpostavljenost mrazu poveča izločanje TRH in TSH. Sintezo in izločanje TRH spodbujajo tudi nekateri hormoni in zdravila (npr. vazopresin in α-adrenergični agonisti).
Pri intravenskem dajanju TRH človeku v odmerkih 200-500 mcg se koncentracija TSH v serumu hitro poveča za 3-5-krat; reakcija doseže vrh v prvih 30 minutah po dajanju in traja 2-3 ure. Pri primarnem hipotiroidizmu se v ozadju povišane bazalne ravni TSH poveča odziv TSH na eksogeni TRH. Pri bolnikih s hipertiroidizmom, avtonomno delujočimi ščitničnimi noduli in centralnim hipotiroidizmom ter pri tistih, ki prejemajo visoke odmerke eksogenih ščitničnih hormonov, je odziv TSH na TRH oslabljen.
TRH je prisoten tudi v celicah otočkov trebušne slinavke, prebavil, placente, srca, prostate, testisov in jajčnikov. T3 ne zavira njegove proizvodnje v teh tkivih in njegova fiziološka vloga ostaja neznana.

Tirotropin (ščitnico stimulirajoči hormon, TSH)
TSH je glikoprotein (28 kDa), sestavljen iz α- in β-podenot, ki sta med seboj nekovalentno povezani. Ista podenota α je del še dveh glikoproteinskih hormonov hipofize - folikle stimulirajočega hormona (FSH) in luteinizirajočega hormona (LH), pa tudi placentnega hormona - humanega horionskega gonadotropina (hCG); β-podenote vseh teh hormonov so različne in določajo vezavo hormonov na njihove specifične receptorje ter biološko aktivnost posameznega hormona. Geni za α- in β-podenote TSH so lokalizirani na kromosomu 6 oziroma 1. Pri ljudeh α-podenota vsebuje polipeptidno jedro iz 92 aminokislinskih ostankov in dve oligosaharidni verigi, β-podenota pa vsebuje polipeptidno jedro iz 112 aminokislinskih ostankov in ene oligosaharidne verige. Vsaka od polipeptidnih verig α- in β-podenot TSH tvori tri zanke, zvite v cistinski vozel. V SER in Golgijevem aparatu pride do glikozilacije polipeptidnih jeder, to je dodajanja ostankov glukoze, manoze in fukoze ter končnih ostankov sulfata ali sialne kisline nanje. Ti ostanki ogljikovih hidratov povečajo prisotnost hormona v plazmi in njegovo sposobnost aktiviranja receptorja TSH (TSH-R).
TSH uravnava rast celic in proizvodnjo ščitničnih hormonov tako, da se veže na svoj specifični receptor. Na bazolateralni membrani vsakega tirocita je približno 1000 takih receptorjev. Vezava TSH aktivira znotrajcelične signalne poti, ki jih posredujeta ciklični adenozin monofosfat (cAMP) in fosfoinozitol. Gen TSH-R, ki se nahaja na 14. kromosomu, kodira enoverižni glikoprotein iz 764 aminokislinskih ostankov. TSH-R spada v družino G-protein sklopljenih receptorjev s sedmimi transmembranskimi domenami; ekstracelularni del TSH-R veže ligand (TSH), intramembranski in znotrajcelični del pa sta odgovorna za aktivacijo signalnih poti, stimulacijo rasti tirocitov ter sintezo in izločanje ščitničnih hormonov.
Znane dedne okvare v sintezi ali delovanju TSH vključujejo mutacije v genih za transkripcijske faktorje, ki določajo diferenciacijo hipofiznih tirotrofov (POU1F1, PROP1, LHX3, HESX1), mutacije v genih za TRH, β-podenoto TSH, TSH. -R, in protein GSa, ki prenaša signal iz vezave TSH na TSH -P za adenilat ciklazo. Pojav protiteles, ki zavirajo ščitnico, v serumu lahko povzroči tudi hipotiroidizem.
Najpogostejša oblika hipertiroidizma je Gravesova bolezen, pri kateri se TSH-R veže in aktivira z avtoprotitelesi. Vendar pa je TSH-R vključen v patogenezo drugih oblik hipertiroidizma. Aktivne mutacije gena TSH-R v zarodnih celicah so osnova družinskega hipertiroidizma, somatske mutacije tega gena pa so osnova toksičnega ščitničnega adenoma. Druge mutacije lahko povzročijo sintezo nenormalnega TSH-R, ki ga aktivira strukturno podoben ligand, hCG, kot opažamo pri družinskem hipertiroidizmu nosečnosti.

Vpliv TSH na celice ščitnice
TSH ima različne učinke na tirocite. Večino jih posreduje sistem G-protein-adenilatna ciklaza-cAMP, vendar ima vlogo tudi aktivacija sistema fosfatidilinozitol (PIF 2), ki jo spremlja povečanje ravni znotrajceličnega kalcija. Spodaj so navedeni glavni učinki TSH.

Spremembe morfologije tirocitov

TSH hitro povzroči nastanek psevdopodij na meji tirocitov s koloidom, kar pospeši resorpcijo tiroglobulina. Vsebnost koloida v lumnu foliklov se zmanjša. V celicah se pojavijo kapljice koloida, spodbudi se tvorba lizosomov in hidroliza tiroglobulina.

Rast ščitničnih celic
Posamezni tirociti se povečajo. Vaskularizacija ščitnice se poveča in sčasoma se razvije golša.

Presnova joda
TSH spodbuja vse stopnje presnove jodida – od njegove absorpcije in transporta v ščitnici do jodiranja tiroglobulina in izločanja ščitničnih hormonov. Učinek na transport jodida posreduje cAMP, na jodiranje tiroglobulina pa hidroliza fosfatidilinozitol-4,5-difosfata (PIF 2) in povečanje znotrajcelične ravni Ca 2+. TSH deluje na transport jodida v tirocite dvofazno: privzem jodida je sprva zavrt (odtok jodida), po nekaj urah pa se poveča. Odtok jodida je lahko posledica pospešene hidrolize tiroglobulina s sproščanjem hormonov in odtokom jodida iz žleze.

Drugi učinki TSH
Drugi učinki TSH vključujejo stimulacijo transkripcije mRNA tiroglobulina in TPO, pospešitev tvorbe MIT, DIT, T 3 in T 4 ter povečano aktivnost lizosomov s povečanim izločanjem T 4 in T 3. Pod vplivom TSH se poveča tudi aktivnost 5"-dejodinaze tipa 1, kar prispeva k ohranjanju jodida v ščitnici.
Poleg tega TSH spodbuja privzem in oksidacijo glukoze ter porabo kisika v ščitnici. Pospeši se tudi kroženje fosfolipidov in aktivira se sinteza purinskih in pirimidinskih prekurzorjev DNA in RNA.

Koncentracija TSH v serumu
V krvi so tako cele molekule TSH kot njegove posamezne α-podenote, katerih koncentracije, določene z imunološkimi metodami, so običajno 0,5-4,0 mU / l oziroma 0,5-2 μg / l. Raven TSH v serumu se poveča s primarnim hipotiroidizmom in zmanjša s tirotoksikozo, bodisi endogeno bodisi povezano z vnosom prekomernih količin ščitničnih hormonov. T1/2 TSH v plazmi je približno 30 minut, njegova dnevna proizvodnja pa je približno 40-150 mU.
Pri bolnikih s tumorji hipofize, ki izločajo TSH, so v serumu pogosto nesorazmerno visoke ravni podenote α. Njegova povečana koncentracija je značilna tudi za zdrave ženske po menopavzi, saj se v tem obdobju poveča izločanje gonadotropinov.

Regulacija hipofiznega izločanja TSH

Sintezo in izločanje TSH uravnavata predvsem dva dejavnika:

1. nivo T3 v ščitnično-trofičnih celicah, od katerega je odvisna ekspresija TSH mRNA, njegovo prevajanje in izločanje hormona;
2. TRH, ki uravnava posttranslacijsko glikozilacijo podenot TSH in ponovno njegovo izločanje.

Visoke vrednosti T 4 in T 3 v serumu (tirotoksikoza) zavirajo sintezo in izločanje TSH in nizke ravniščitnični hormoni (hipotiroidizem) spodbujajo te procese. Zaviralno na izločanje TSH delujejo tudi številni hormoni in zdravila (somatostatin, dopamin, bromokriptin in glukokortikoidi). Zmanjšanje izločanja TSH opazimo pri akutnih in kroničnih boleznih, po okrevanju pa je možen "povratni učinek", to je povečanje izločanja tega hormona. Zgoraj naštete snovi običajno le rahlo znižajo koncentracijo TSH v serumu, ki ostane merljiva, medtem ko lahko pri izraženem hipertiroidizmu koncentracija TSH pade pod meje detekcije najsodobnejših imunoloških metod.

Motnje v izločanju TRH in TSH se lahko pojavijo pri tumorjih in drugih boleznih hipotalamusa ali hipofize. Hipotiroidizem, ki ga povzroča disfunkcija hipofize, se imenuje "sekundarni", ki ga povzroča patologija hipotalamusa - "terciarni".

(modul direct4)

Drugi stimulansi in zaviralci ščitnice
Folikli ščitnice so obdani z gosto mrežo kapilar, na katerih so noradrenergična vlakna zgornjega cervikalnega ganglija in vlakna vagusni živec in ščitnične ganglije, ki vsebujejo acetilholinesterazo. Parafolikularne celice C izločajo kalcitonin in peptid, povezan z genom kalcitonina (CARP). Pri poskusnih živalih ti in drugi nevropeptidi vplivajo na pretok krvi v ščitnici in na izločanje ščitničnih hormonov. Poleg tega rastni dejavniki, kot so insulin, IGF-1 in epidermalni rastni faktor, ter avtokrini dejavniki, kot so prostaglandini in citokini, vplivajo na rast tirocitov in proizvodnjo ščitničnih hormonov. Vendar klinični pomen vsi ti vplivi ostajajo nejasni.

Vloga hipofizne in periferne dejodinaze
Glavna količina T 3 v tirotrofih hipofize in možganov nastane kot posledica dejodinacije T 4 pod delovanjem 5"-dejodinaze tipa 2. Pri hipotiroidizmu se aktivnost tega encima poveča, kar omogoča nekaj časa vzdrževati normalno koncentracijo T 3 v možganskih strukturah, kljub znižanju ravni T 4 v plazmi. Pri hipertiroidizmu se zmanjša aktivnost 5"-dejodinaze tipa 2, ki ščiti hipofizo in živčne celice pred čezmerni učinek T3. V nasprotju s tem se aktivnost 5"-dejodinaze tipa 1 zmanjša pri hipotiroidizmu, kar zagotavlja ohranitev T4, pri hipertiroidizmu pa se poveča, kar pospeši metabolizem T4.

Avtoregulacija v ščitnici
Avtoregulacijo lahko opredelimo kot sposobnost ščitnice, da prilagodi svoje delovanje spremembam razpoložljivosti joda, neodvisno od TSH hipofize. Normalno izločanje ščitničnih hormonov se vzdržuje, ko vnos jodida niha od 50 mcg do nekaj miligramov na dan. Nekateri učinki pomanjkanja ali presežka jodida so obravnavani zgoraj. Glavni mehanizem prilagajanja na nizek vnos jodida v telo je povečanje deleža sintetiziranega T3, kar poveča presnovno učinkovitost ščitničnih hormonov. Po drugi strani pa presežek jodida zavira številne funkcije ščitnice, vključno s transportom jodida, proizvodnjo cAMP, proizvodnjo vodikovega peroksida, sintezo in izločanjem ščitničnega hormona ter vezavo TSH in avtoprotiteles na TSH-R. Nekateri od teh učinkov so lahko posledica tvorbe jodiranih maščobnih kislin v ščitnici. Sposobnost normalne žleze, da »pobegne« pred zaviralnim učinkom presežka jodida (učinek Wolf-Chaikova), omogoča vzdrževanje izločanja ščitničnih hormonov z visokim vnosom jodida. Pomembno je omeniti, da se mehanizem učinka Wolf-Chaikova razlikuje od mehanizma terapevtsko delovanje jodid za Gravesovo bolezen. V slednjem primeru visoki odmerki jodida kronično zavirajo endocitozo tiroglobulina in aktivnost lizosomskih encimov, zavirajo izločanje ščitničnih hormonov in zmanjšujejo njihovo koncentracijo v krvi. Poleg tega farmakološki odmerki jodida zmanjšajo prekrvitev ščitnice, kar olajša kirurški posegi na njej. Vendar ta učinek ostaja kratek čas- od 10 dni do 2 tednov.

Delovanje ščitničnih hormonov

1. Receptorji ščitničnih hormonov in mehanizmi njihovega delovanja

Ščitnični hormoni delujejo preko dveh glavnih mehanizmov:

1. genomski učinki vključujejo interakcijo T 3 z njegovimi jedrnimi receptorji, ki uravnavajo aktivnost genov;
2. negenomski učinki so posredovani z interakcijo T3 in T4 z nekaterimi encimi (na primer kalcijeva ATPaza, adenilat ciklaza, monomerna piruvat kinaza), prenašalci glukoze in mitohondrijskimi proteini.

Prosti ščitnični hormoni s pomočjo specifičnih prenašalcev ali s pasivno difuzijo prehajajo skozi celično membrano v citoplazmo in nato v jedro, kjer se T 3 veže na svoje receptorje. Jedrski receptorji T3 spadajo v superdružino jedrnih proteinov, ki vključuje tudi receptorje za gluko- in mineralokortikoide, estrogene, progestine, vitamin D in retinoide.
Pri ljudeh receptorje za ščitnične hormone (TP) kodirata dva gena: TP, ki se nahaja na kromosomu 17, in TPβ, ki se nahaja na kromosomu 3. Kot rezultat alternativnega spajanja mRNA, prepisane iz vsakega od teh genov, nastaneta dva različna proteinska produkta nastanejo:
TPα1 in TPα2 ter TPβ1 in TPβ2, čeprav se domneva, da TPα2 nima biološke aktivnosti. TP vseh vrst vsebujejo C-terminalno vezavo liganda in osrednjo vezavno domeno DNA z dvema cinkovima prstoma, ki olajšata interakcijo receptorjev z elementi DNA, ki se odzivajo na ščitnični hormon (TSE). TSE se nahajajo v promotorskih regijah ciljnih genov in uravnavajo transkripcijo slednjih. V različnih tkaninah in naprej različnih stopnjah razvoj je sintetiziran različne količine enega ali drugega TR. Na primer, možgani vsebujejo pretežno TPα, jetra vsebujejo TPβ, srčna mišica pa vsebuje obe vrsti receptorjev. Točkovne mutacije gena TPβ, ki porušijo strukturo ligand-vezavne domene tega receptorja, so osnova splošne odpornosti na ščitnične hormone (GenRTH). TSE, s katerimi medsebojno delujejo TP, so običajno edinstvene seznanjene oligonukleotidne sekvence (npr. AGGTCA). TP se lahko veže na TSE in kot heterodimeri na receptorje za druge transkripcijske faktorje, kot sta RChR in receptor za retinojsko kislino. V operonu se TSE praviloma nahajajo pred začetnim mestom transkripcije kodirne regije ciljnih genov. V primeru genov, ki jih aktivirajo ščitnični hormoni, TP v odsotnosti liganda tvorijo vezi s korepresorji [npr. korepresor jedrnega receptorja (NCoR) in dušilec učinkov retinojske kisline in receptorjev ščitničnega hormona (SMRT)]. To vodi do aktivacije histonskih deacetilaz, ki spremenijo lokalno strukturo kromatina, kar spremlja represija bazalne transkripcije. Ko se TP veže na T3, jedropresorski kompleksi razpadejo in TP tvori komplekse s koaktivatorji, ki spodbujajo acetilacijo histona. TP, vezan na T3, veže tudi druge proteine ​​(zlasti protein, ki interagira z receptorjem vitamina D); nastali proteinski kompleksi mobilizirajo RNA polimerazo II in aktivirajo transkripcijo. Izražanje nekaterih genov (na primer gena pre-pro-TRH in genov za α- in β-podenoto TSH) se zmanjša zaradi TP, povezanega s T3, vendar so molekularni mehanizmi teh učinkov slabše razumljeni. Spremembe v sintezi posameznih RNA in beljakovin določajo naravo reakcij različnih tkiv na delovanje ščitničnih hormonov.
Vrsti celične reakcije na ščitnične hormone se zgodi prej, kot bi se lahko spremenili procesi prepisovanja v jedru; poleg tega so zaznali vezavo T 4 in T 3 na ekstranuklearne celične strukture. Vse to kaže na obstoj negenomskih učinkov ščitničnih hormonov. Nedavno je bilo dokazano, da se na primer vežejo na membranski integrin protein αVβ3, ki posreduje stimulativni učinek ščitničnih hormonov na kaskado MAP kinaze in angiogenezo.

2. Fiziološki učinki ščitničnih hormonov
Učinek T 3 na transkripcijo genov doseže svoj maksimum po nekaj urah ali dneh. Ti genomski vplivi spremenijo številne vitalne pomembne funkcije, vključno z rastjo tkiva, zorenjem možganov, proizvodnjo toplote in porabo kisika ter zdravjem srca, jeter, ledvic, skeletnih mišic in kože. Negenomski učinki ščitničnih hormonov vključujejo zmanjšanje aktivnosti 5"-dejodinaze tipa 2 v hipofizi in aktivacijo transporta glukoze in aminokislin v nekaterih tkivih.

Vpliv na razvoj ploda
Sposobnost ščitnice za koncentracijo jodida in pojav TSH v hipofizi opazimo pri človeškem plodu približno v 11. tednu nosečnosti. Zaradi visoke vsebnosti 5-dejodinaze tipa 3 v posteljici (ki inaktivira večino materinega T 3 in T 4) zelo majhna količina prostih materinih ščitničnih hormonov vstopi v kri ploda. Vendar pa so izjemno pomembni za zgodnje faze razvoja plodovih možganov. Po 11. tednu nosečnosti je razvoj ploda odvisen predvsem od lastnih ščitničnih hormonov. Nekatera sposobnost rasti ploda je ohranjena tudi v odsotnosti ščitnice, vendar je razvoj možganov in zorenje okostja v takšnih razmerah močno oslabljen, kar se kaže v kretenizmu (duševna zaostalost in pritlikavost).

Vpliv na porabo kisika, proizvodnjo toplote in nastajanje prostih radikalov
Povečanje porabe O 2 pod vplivom T 3 je delno posledica stimulacije Na +, K + -ATPaze v vseh tkivih, z izjemo možganov, vranice in testisov. To prispeva k povečanju bazalne presnove (skupna poraba O2 v mirovanju) in občutljivosti na toploto pri hipertiroidizmu ter nasprotnem premiku pri hipotiroidizmu.

Vpliv na srčno-žilni sistem
T3 stimulira sintezo Ca 2+ -ATPaze sarkoplazemskega retikuluma, kar poveča hitrost diastolične relaksacije miokarda. Pod vplivom T3 se poveča tudi sinteza α-izooblik težkih verig miozina, ki imajo večjo kontraktilnost, kar določa krepitev sistolične funkcije miokarda. Poleg tega T3 vpliva na izražanje različnih izooblik Na +, K + -ATPaze, poveča sintezo β-adrenergičnih receptorjev in zmanjša koncentracijo inhibitornega G proteina (Gi) v miokardu. Povečanje srčnega utripa je posledica pospeševanja tako depolarizacije kot repolarizacije celic sinusnega vozla pod vplivom T 3 . Tako imajo ščitnični hormoni pozitiven inotropni in kronotropni učinek na srce, ki skupaj s povečanjem njegove občutljivosti na adrenergično stimulacijo določa tahikardijo in povečanje kontraktilnosti miokarda pri hipertiroidizmu in nasprotne spremembe pri hipotiroidizmu. Nazadnje, ščitnični hormoni zmanjšajo periferni žilni upor, kar prispeva k nadaljnjemu povečanju minutnega volumna srca pri hipertiroidizmu.

Vpliv na simpatični živčni sistem
Ščitnični hormoni povečajo število β-adrenergičnih receptorjev v srcu, skeletnih mišicah, maščobnem tkivu in limfocitih ter morda povečajo delovanje kateholaminov na postreceptorski ravni. Mnogi klinične manifestacije odražajo tirotoksikozo povečana občutljivost na kateholamine in β-blokatorji pogosto odpravijo takšne manifestacije.

Učinki na pljuča
Ščitnični hormoni pomagajo ohranjati odziv dihalnega centra možganskega debla na hipoksijo in hiperkapnijo. Zato lahko pri hudem hipotiroidizmu pride do hipoventilacije. Delovanje dihalnih mišic uravnavajo tudi ščitnični hormoni.

Vpliv na hematopoezo
Povečana potreba celic po O 2 pri hipertiroidizmu povzroči povečano tvorbo eritropoetina in pospešitev eritropoeze. Zaradi hitrejšega uničenja rdečih krvničk in hemodilucije pa se hematokrit običajno ne poveča. Pod vplivom ščitničnih hormonov se v eritrocitih poveča vsebnost 2,3-difosfoglicerata, kar pospeši disociacijo oksihemoglobina in poveča razpoložljivost O 2 za tkiva. Za hipotiroidizem so značilni nasprotni premiki.

Vpliv na gastrointestinalni trakt
Ščitnični hormoni povečajo črevesno gibljivost, kar pri hipertiroidizmu povzroči povečano odvajanje blata. Pri hipotiroidizmu se, nasprotno, prehajanje hrane skozi črevesje upočasni in pojavi se zaprtje.

Vpliv na kosti
Ščitnični hormoni spodbujajo presnovo kosti, pospešujejo resorpcijo kosti in (v manjši meri) osteogenezo. Zato se s hipertiroidizmom razvije hiperkalciurija in (redkeje) hiperkalcemija. Poleg tega lahko kronični hipertiroidizem spremlja klinično pomembna izguba mineralna snov kostno tkivo.

Živčnomišični učinki
Pri hipertiroidizmu se pospeši promet beljakovin in zmanjša njihova vsebnost v skeletnih mišicah. To vodi do značilnosti te bolezni proksimalna miopatija. Ščitnični hormoni povečajo tudi hitrost kontrakcije in sprostitve skeletnih mišic, kar se pri hipertiroidizmu klinično kaže s hiperrefleksijo, pri hipotiroidizmu pa z upočasnitvijo relaksacijske faze globokih kitnih refleksov. Subtilen tremor prstov je značilen tudi za hipertiroidizem. Zgoraj smo že omenili, da so ščitnični hormoni potrebni za normalen razvoj in delovanje osrednjega živčnega sistema, insuficienca ščitnice pri plodu pa vodi do hude duševne zaostalosti (Pravočasno odkritje prirojenega hipotiroidizma (presejanje novorojenčka) pomaga preprečiti razvoj takih motenj). Pri odraslih s hipertiroidizmom opazimo hiperaktivnost in sitnost, pri bolnikih s hipotiroidizmom pa počasnost in apatijo.

Vpliv na presnovo lipidov in ogljikovih hidratov
Pri hipertiroidizmu se pospeši tako glikogenoliza kot glukoneogeneza v jetrih ter absorpcija glukoze v prebavilih. Hipertiroidizem zato otežuje nadzor glikemije pri bolnikih, ki sočasno trpijo za sladkorna bolezen. Ščitnični hormoni pospešujejo tako sintezo kot razgradnjo holesterola. Slednji učinek je predvsem posledica povečanja jetrnih receptorjev za lipoproteine ​​nizke gostote (LDL) in pospešenega očistka LDL. Pri hipotiroidizmu sta ravni skupnega in LDL holesterola običajno povišani. Pospeši se tudi lipoliza, posledično se poveča vsebnost prostih maščobnih kislin in glicerola v plazmi.

Endokrini učinki
Ščitnični hormoni spremenijo proizvodnjo, uravnavanje izločanja in presnovni očistek številnih drugih hormonov. Pri otrocih s hipotirozo je moteno izločanje rastnega hormona, kar upočasni rast telesne dolžine. Hipotiroidizem lahko odloži in spolni razvoj, kar moti izločanje GnRH in gonadotropinov. Toda pri primarnem hipotiroidizmu včasih opazimo prezgodnjo puberteto, verjetno zaradi interakcije zelo velikih količin TSH z gonadotropinskimi receptorji. Nekatere ženske s hipotiroidizmom razvijejo hiperprolaktinemijo. Zanj je značilna menoragija (dolgotrajna in huda krvavitev iz maternice), anovulacija in neplodnost. Pri hipotiroidizmu je odziv hipotalamo-hipofizno-nadledvičnega sistema na stres oslabljen, kar je nekoliko kompenzirano z upočasnitvijo presnovnega očistka kortizola. Ponovna vzpostavitev evtiroidizma v takšnih primerih lahko povzroči insuficienco nadledvične žleze, saj se očistek kortizola pospeši, njegove rezerve pa ostanejo zmanjšane.
Pri hipertiroidizmu pri moških se lahko razvije ginekomastija zaradi pospešene aromatizacije androgenov s tvorbo estrogenov in povečana raven globulin, ki veže spolne hormone. Motena je lahko tudi gonadotropna regulacija ovulacije in menstrualnega ciklusa, kar vodi v neplodnost in amenorejo. Ponovna vzpostavitev evtiroidizma običajno odpravi vse te endokrine motnje.

Tiroglobulin. trijodtironin (T3). Tetrajodotironin (tiroksin, T4). Tirotropin. Regulacija izločanja in fiziološki učinki ščitničnih hormonov, ki vsebujejo jod.

Tirociti oblika folikli napolnjena s koloidno maso tiroglobulina. Bazalna membrana tirocitov je tesno povezana z krvne kapilare, iz krvi pa te celice prejemajo ne le substrate, potrebne za sintezo energije in beljakovin, temveč tudi aktivno zajemajo jodove spojine - jodide. V tirocitih se sintetizira tiroglobulin in jodidi oksidirajo v atomski jod. Tiroglobulin vsebuje znatno količino aminokislinskih ostankov na površini molekule tirozin(tironini), ki so podvrženi jodiranju. Skozi apikalno membrano tirocita tiroglobulin izločajo v lumen folikla.

Med izločanjem hormonov v kri resice apikalne membrane obdajajo in z endocitozo absorbirajo kapljice koloida, ki jih v citoplazmi hidrolizirajo lizosomski encimi, in dva produkta hidrolize - trijodtironin (T3) in tetrajodtironin (tiroksin, T4) izloča skozi bazalno membrano v kri in limfo. Vse opisane procese uravnava tirotropin adenohipofize. Prisotnost toliko procesov, ki jih regulira en tirotropin, je zagotovljena z vključitvijo številnih znotrajceličnih sekundarnih prenašalcev sporočil. Obstaja tudi neposredna živčna regulacija ščitnice z avtonomnimi živci, čeprav ima manjšo vlogo pri aktiviranju izločanja hormonov kot učinki tirotropina. Mehanizem negativne povratne zveze pri uravnavanju delovanja ščitnice se realizira z ravnijo ščitničnih hormonov v krvi, ki zavira izločanje tirotropin sproščujočega hormona hipotalamusa in tirotropina hipofize. Intenzivnost izločanja ščitničnih hormonov vpliva na količino njihove sinteze v žlezi (lokalni pozitivni povratni mehanizem).

Učinki hormonov se uresničijo tako po prodiranju hormonov v celico (vpliv na transkripcijo v jedru in sintezo beljakovin, vpliv na redoks reakcije in sproščanje energije v mitohondrijih), kot po vezavi hormona na membranski receptor (nastanek sekundarnih posrednikov, povečan transport substratov v celico, zlasti aminokislin, potrebnih za sintezo beljakovin).

Prenos T3 in T4 v krvi izvajajo s pomočjo posebnih proteinov, vendar v taki na beljakovine vezani obliki hormoni ne morejo prodreti v efektorske celice. Znaten del tiroksin odlagajo in prenašajo eritrociti. Destabilizacijo njihovih membran, denimo pod vplivom ultravijolično obsevanje, vodi do sproščanja tiroksina v krvno plazmo. Ko hormon medsebojno deluje z receptorjem na površini celične membrane, hormonsko-proteinski kompleks disociira, nakar hormon prodre v celico. Intracelularne tarče ščitničnih hormonov so jedro in organeli (mitohondriji). Mehanizem delovanja ščitničnih hormonov je prikazan na sl. 6.16.

T3 je nekajkrat bolj aktiven kot T4, T4 pa se v tkivih pretvori v T3. V zvezi s tem je glavni del učinkov ščitnični hormoni zagotavlja T3.

Glavni presnovni učinki ščitničnih hormonov so:

1) povečana absorpcija kisika v celicah in mitohondrijih z aktivacijo oksidativnih procesov in povečanjem bazalnega metabolizma,
2) stimulacija sinteze beljakovin s povečanjem prepustnosti celičnih membran za aminokisline in aktivacijo genetskega aparata celice,
3) lipolitični učinek in oksidacija maščobnih kislin z zmanjšanjem njihove ravni v krvi,
4) aktiviranje sinteze holesterola v jetrih in njegovo izločanje z žolčem,
5) hiperglikemija zaradi aktivacije razgradnje glikogena v jetrih in povečane absorpcije glukoze v črevesju,
6) povečana poraba in oksidacija glukoze v celicah,
7) aktivacija jetrne insulinaze in pospešitev inaktivacije insulina,
8) stimulacija izločanja insulina zaradi hiperglikemije.

Torej odveč količino ščitničnih hormonov, s spodbujanjem izločanja insulina in hkratnim povzročanjem protiinzularnih učinkov, lahko prispeva tudi k razvoju sladkorne bolezni.

500 mcg joda pride v telo s hrano in vodo na dan. Jodidi, ki se absorbirajo v kri, se dostavijo v ščitnico, kjer se odlaga glavni ščitnični bazen joda. Njegova poraba med izločanjem ščitničnih hormonov se polni iz rezervnega bazena krvi. Glavnina joda se izloči skozi ledvice z urinom (485 mcg), nekaj se izgubi z blatom (15 mcg), zato je izločanje joda enako njegovemu vnosu v telo, kar predstavlja zunanje ravnovesje.

Glavni fiziološki učinki ščitničnih hormonov, ki jih povzročajo zgornje presnovne spremembe, se kažejo v naslednjem:

1) zagotavljanje normalnih procesov rasti, razvoja in diferenciacije tkiv in organov, zlasti centralnega živčnega sistema, ter procesov fiziološke regeneracije tkiv,
2) aktivacija simpatičnih učinkov (tahikardija, znojenje, vazokonstrikcija itd.), oboje zaradi povečane občutljivosti adrenergičnih receptorjev, in kot posledica zatiranja encimov (monoaminooksidaze), ki uničujejo norepinefrin,
3) povečanje proizvodnje energije v mitohondrijih in kontraktilnosti miokarda,
4) povečana proizvodnja toplote in telesna temperatura,
5) povečanje razdražljivosti centralnega živčnega sistema in aktivacija duševnih procesov,
6) preprečevanje stresnih poškodb miokarda in nastanka razjed v želodcu,
7) povečanje ledvičnega krvnega pretoka, glomerulna filtracija in diureza z zaviranjem tubularne reabsorpcije v ledvicah,
8) ohranjanje reproduktivne funkcije.

Video lekcija Ščitnični hormoni v zdravju in bolezni