Randomize kontrollü klinik çalışmalar. Rastgeleleştirme prosedürü ve kod açıklaması. Randomize kontrollü çalışmaların faydaları

İlacın klinik denemeleri herhangi bir yeni ilacın geliştirilmesinde veya doktorlar tarafından zaten bilinen bir ilacın kullanımına ilişkin endikasyonların genişletilmesinde gerekli bir aşamadır. Açık Ilk aşamalarİlaç geliştirme sırasında dokular (in vitro) veya laboratuvar hayvanları üzerinde kimyasal, fiziksel, biyolojik, mikrobiyolojik, farmakolojik, toksikolojik ve diğer çalışmalar yapılır. Bunlar sözde önce klinik araştırmalar amacı elde etmek olan bilimsel yöntemlerİlaçların etkinliği ve güvenliğine ilişkin değerlendirmeler ve kanıtlar. Ancak laboratuvar hayvanlarının organizması hem farmakokinetik özellikler hem de organ ve sistemlerin ilaçlara tepkisi açısından insanlardan farklı olduğundan, bu çalışmalar üzerinde çalışılan ilaçların insanlarda nasıl etki edeceği konusunda güvenilir bilgi sağlayamamaktadır. Bu nedenle ilaçların insanlarda klinik denemelerine ihtiyaç vardır.

Öyleyse ne bir tıbbi ürünün klinik araştırması (testi)? Bu, bir tıbbi ürünün insanlarda (hasta veya sağlıklı gönüllü) kullanımı yoluyla güvenliğinin ve/veya etkililiğinin değerlendirilmesinin yanı sıra klinik, farmakolojik, farmakodinamik özelliklerinin belirlenmesi ve/veya doğrulanması, emiliminin değerlendirilmesi amacıyla yapılan sistemik bir çalışmadır. , dağılım, metabolizma, atılım ve/veya diğer ilaçlarla etkileşimler. Klinik araştırma başlatma kararı, Sponsor/MüşteriÇalışmayı organize etmekten, denetlemekten ve/veya finanse etmekten sorumlu olan kişi. Araştırmanın pratik olarak uygulanmasının sorumluluğu kendisine aittir. Araştırmacı(kişi veya kişi grubu). Sponsor, kural olarak ilaç geliştiren bir ilaç şirketidir, ancak araştırmacı, eğer çalışma kendi inisiyatifiyle başlatılmışsa ve yürütülmesinin tüm sorumluluğunu üstleniyorsa, sponsor olarak da hareket edebilir.

Klinik araştırmalar Helsinki Bildirgesi'nin temel etik ilkelerine, GCP Düzenlemelerine uygun olarak yürütülmelidir ( İyi Klinik Uygulamaları, İyi Klinik Uygulama) ve geçerli düzenleyici gereklilikler. Bir klinik araştırmaya başlamadan önce, öngörülebilir risk ile gönüllü ve toplum için beklenen fayda arasındaki ilişkiye ilişkin bir değerlendirme yapılmalıdır. Deneğin haklarının, güvenliğinin ve sağlığının bilimin ve toplumun çıkarlarından önce gelmesi ilkesi ön plana çıkarılır. Konu ancak esas alınarak çalışmaya dahil edilebilir. gönüllü bilgilendirilmiş onam(IS), araştırma materyallerinin ayrıntılı bir incelemesinden sonra elde edildi.

Klinik araştırma bilimsel olarak gerekçelendirilmeli, ayrıntılı olmalı ve açıkça tanımlanmalıdır. araştırma protokolü. Riskler ve faydalar dengesinin değerlendirilmesi, çalışma protokolünün ve klinik araştırmaların yürütülmesiyle ilgili diğer belgelerin gözden geçirilmesi ve onaylanması, sorumluluğundadır. Örgütün Uzman Konseyi / Bağımsız Etik Komite(ESO/NEC). IRB/IEC'den onay alındıktan sonra klinik deneme başlayabilir.

Klinik araştırma türleri

Pilot çalışmaçalışmanın ileriki aşamalarının planlanması için önemli olan ön verilerin elde edilmesi amaçlanmaktadır (bir alanda araştırma yapma olanağının belirlenmesi). Daha konular, gelecekteki çalışmanın örneklem büyüklüğü, çalışmanın gerekli gücü vb.).

Randomize klinik çalışma hastaların tedavi gruplarına rastgele atandığı (rastgeleleştirme prosedürü) ve çalışma ilacını veya kontrol ilacını (karşılaştırıcı veya plasebo) alma konusunda eşit fırsatlara sahip oldukları. Randomize olmayan bir çalışmada herhangi bir randomizasyon prosedürü yoktur.

Kontrollü(bazen "karşılaştırmalı" olarak da kullanılır) etkinliği ve güvenliği henüz tam olarak belirlenmemiş bir araştırma ilacının, etkinliği ve güvenliği iyi bilinen bir ilaçla (karşılaştırıcı) karşılaştırıldığı klinik çalışma. Bu plasebo, standart tedavi veya hiç tedavi uygulanmaması olabilir. İÇİNDE kontrolsüz(Karşılaştırmalı olmayan) bir çalışmada, bir kontrol/karşılaştırma grubu (bir karşılaştırma ilacı alan deneklerden oluşan bir grup) kullanılmaz. Daha geniş anlamda kontrollü bir çalışma, potansiyel sistematik hata kaynaklarının kontrol edildiği (mümkünse en aza indirildiği veya ortadan kaldırıldığı) (yani protokole tam olarak uygun olarak gerçekleştirilen, izlenen vb.) herhangi bir çalışmayı ifade eder.

Yürürken paralel araştırma farklı gruplardaki denekler ya yalnızca çalışma ilacını ya da yalnızca karşılaştırma ilacı/plasebo ilacını alır. İÇİNDE kesitsel çalışmalar her hasta karşılaştırılan her iki ilacı da genellikle rastgele sırayla alır.

Çalışma olabilir açık tüm çalışma katılımcıları hastanın hangi ilacı aldığını bildiğinde ve kör (gizlenmiş) Çalışmaya katılan bir (tek-kör çalışma) veya daha fazla tarafın (çift-kör, üç-kör veya tamamen kör çalışma) hastaların tedavi gruplarına tahsisi konusunda bilgisiz kalması.

İleriye dönük çalışma Sonuçlar ortaya çıkmadan önce katılımcıların çalışma ilacını alacak veya almayacak gruplara bölünmesiyle gerçekleştirilir. Onun aksine, geriye dönük(tarihsel) araştırma, daha önce yürütülen klinik araştırmaların sonuçlarını inceler; Sonuçlar çalışma başlamadan önce ortaya çıkar.

Çalışmanın tek bir protokole göre yürütüldüğü araştırma merkezi sayısına bağlı olarak çalışmalar yapılabilir. tek merkezli Ve çok merkezli. Bir çalışma birden fazla ülkede yapılıyorsa buna uluslararası denir.

İÇİNDE paralel çalışma iki veya daha fazla denek grubu karşılaştırılır; bunlardan biri veya daha fazlası çalışma ilacını alır ve bir grup kontroldür. Bazı paralel çalışmalar karşılaştırıyor Farklı türde kontrol grubu dahil edilmeden tedavi. (Bu tasarıma bağımsız grup tasarımı denir.)

Kohort çalışması seçilmiş bir grup insanın (kohort) belirli bir süre boyunca gözlemlendiği gözlemsel bir çalışmadır. Belirli bir kohortun farklı alt gruplarındaki, çalışma ilacına maruz kalan veya maruz kalmayan (veya değişen derecelerde maruz kalan) deneklerin sonuçları karşılaştırılır. İÇİNDE ileriye dönük kohort çalışması kohortlar şu anda oluşturulur ve gelecekte gözlemlenir. İÇİNDE geriye dönük(veya tarihi) kohort çalışması kohort arşiv kayıtlarından seçiliyor ve sonuçları o dönemden günümüze kadar takip ediliyor.

İÇİNDE vaka kontrol çalışması(eşanlamlı sözcük: Vaka Analizi) belirli bir hastalığa veya sonuca ("vaka") sahip insanları, aynı popülasyondan hastalığa sahip olmayan veya sonucu ("kontrol") yaşamamış kişilerle karşılaştırarak sonuç ve sonuç arasındaki ilişkiyi tanımlamak amacıyla belirli risk faktörlerine önceden maruz kalma. Çalışmada vaka serileri Bir kontrol grubu kullanılmadan genellikle aynı tedaviyi gören birkaç kişi gözlemlenir. İÇİNDE Vaka Tanımı(eş anlamlı: vaka raporu, tıbbi geçmiş, tek bir vakanın tanımı) tek kişide tedavi ve sonucun incelendiği bir çalışmadır.

Şu anda, örneğin prospektif kontrollü, karşılaştırmalı, randomize ve tercihen çift kör çalışmalar yürüterek en güvenilir verileri sağlayan klinik ilaç denemelerinin tasarımı tercih edilmektedir.

Son zamanlarda, ilaçların klinik araştırmalarının rolü, prensiplerin uygulamaya konması nedeniyle artmıştır. kanıta dayalı tıp. Bunların arasında en önemlisi, iyi tasarlanmış, kontrollü klinik araştırmalarla elde edilebilecek sıkı bilimsel kanıtlara dayanarak hasta tedavisine yönelik spesifik klinik kararlar vermektir.

UDC 614 (072).

sabah Rauşanova

Kazak Ulusal Medikal üniversite onlara. S.D.Asfendiyarova

İyi planlanmış bir deneysel çalışmanın ön koşulu randomizasyondur. İngilizce "rastgele"nin gerçek çevirisi "rastgele, rastgele, düzensiz olarak yapılan veya seçilen" anlamına gelir. Klinik araştırma için referans tasarımı randomize kontrollü denemedir.

Anahtar Kelimeler: rastgelekontrollü çalışma, randomizasyon, “altın standart”.

Rastgele kontrollü çalışmak– Tedavi ile hastalığın sonucu arasındaki neden-sonuç ilişkilerini belirlemenin yanı sıra tedavinin maliyet etkinliğini belirlemenin en doğru yolu. Bazı verilere göre bugün dünyanın önde gelen tıp dergilerinde yayınlanan makalelerin yaklaşık %20'si randomize araştırmaların sonuçlarını içermektedir. Randomizasyon, hastaların deney ve kontrol gruplarına rastgele dağıtılmasını sağlayan bir işlemdir. Randomizasyonun klinik araştırma protokolüne uygun olarak hasta araştırmaya dahil edildikten sonra yapıldığını özellikle vurgulamak gerekir. Bu sorunla ilgilenen uzmanlar, rastgele veya rastgele ayırmanın, ayırma sürecinin matematiksel olarak tanımlanamayacağı rastgelelikle eşanlamlı olmadığını vurguluyor. Hastaları tıbbi geçmiş numarasına, sigorta poliçesine veya doğum tarihine göre gruplara ayırırken randomizasyonun kötü organize edildiği kabul edilir. Tedavi seçeneklerinin rastgele sayılar tablosunu, zarf yöntemini veya merkezi bilgisayar tahsisini kullanmak en iyisidir. Ne yazık ki randomizasyon sürecinden bahsetmek, bunun doğru yapıldığı anlamına gelmiyor. Çoğu zaman makaleler, çalışmanın iyi tasarımını sorgulayan randomizasyon yöntemini belirtmemektedir.

Bazı araştırmacılar, bir denemeye başlamadan önce hastaları aynı prognoza sahip alt gruplara ayırmayı ve ancak daha sonra onları her bir alt grupta ayrı ayrı rastgele atamayı (katmanlı rastgeleleştirme) tercih eder. Tabakalaşmanın rastgeleleştirilmesinin doğruluğu herkes tarafından tanınmamaktadır.

Rastgele kontrollü çalışmalarda (RKÇ'ler), katılımcılar yazı tura atmaya benzer bir süreç kullanılarak rastgele gruplara atanır. Bazı hastalar deney grubundadır (örneğin tedavi grubu), diğerleri ise kontrol grubundadır (örneğin plasebo grubu). Her iki grup da zaman içinde takip edilir ve çalışmanın başında tanımlanan sonuçlar (örn. ölüm, miyokard enfarktüsü, serum kolesterol konsantrasyonu vb.) açısından analiz edilir. Gruplar ortalama olarak aynı olduğundan (müdahale hariç), teorik olarak sonuçlardaki herhangi bir değişiklik, üzerinde çalışılan müdahaleden kaynaklanmalıdır. Ancak pratikte her şey o kadar da pürüzsüz değil.

Çalışmalar tek merkezli veya çok merkezli olabilir. Bir tıp kurumunda kısa vadeli Tüm prognostik kriterlerde homojen (tek merkezli) bir örneklem oluşturmak çok zordur, bu nedenle aynı protokolü kullanan çalışmalar birkaç tıp merkezinde aynı anda yürütüldüğünde, araştırmalar genellikle birkaç kurumdan (çok merkezli çalışmalar) çok merkezli RCT'leri içerir. Ancak aşağıdaki durumlarda geniş, çok merkezli klinik çalışmalara ihtiyaç vardır:

1. Tedavinin faydası çok fazla olmadığında veya bunu hastalığın evrimindeki spontan doğal değişkenlikten izole etmenin zor olduğu durumlarda.
2. Farmakoterapi alan hasta grupları heterojen olduğunda ve bunların yalnızca nispeten küçük bir kısmı için farmakoterapi etkili olacaktır.

Randomize çalışmalar açık veya kör (maskeli) olabilir. Hem hasta hem de doktor, randomizasyondan hemen sonra bu hasta için ne tür bir tedavinin kullanılacağını biliyorsa, randomize bir araştırma açık olarak kabul edilir. Kör çalışmada hastaya kullanılan tedavinin türü hakkında bilgi verilmez ve çalışma için bilgilendirilmiş onam alınırken bu husus hastayla önceden tartışılır. Doktor, randomizasyon işleminden sonra hastanın hangi tedavi seçeneğini alacağını bilecektir. Çift-kör bir çalışmada ne doktor ne de hasta, belirli bir hasta için hangi müdahalenin kullanıldığını bilmiyor. Üçlü kör çalışmada hasta, doktor ve çalışma sonuçlarını işleyen araştırmacı (istatistikçi) müdahalenin türü hakkında bilgi sahibi değildir.

Rastgele deneylerle çalışan uzmanlar, bunların zorluklarına dikkat çekiyor. Ciddi sorunlardan biri hasta seçmenin zorluğudur (genellikle çalışmalar, ne kadar büyük olursa olsun, belirli bir hastalığa sahip tüm popülasyondaki hastaların yalnızca %4-8'ini kapsayabilir). Bu, sonuçların popülasyona genellenebilirliğinin azalmasına yol açar; Çalışmada kanıtlanmış sonuçlar, yalnızca randomize çalışmalara dahil edilenlerle aynı özelliklere sahip hastalara genişletilebilir. Sonuç olarak, bir klinik uygulamadan elde edilen sonuçların, yeni bir pilot çalışmayla doğrulanmadan diğer ortamlarda kullanılması her zaman önerilemez. Rastgele deneme ilkesinin, analiz sırasında hatalı sonuç olasılığını ve istatistiksel manipülasyon olasılığını dışlamadığına dikkat edilmelidir.

Belirli bir soruna ilişkin çeşitli rastgele denemelerin sonuçları birleştirilebilir. Aynı müdahaleye ilişkin çeşitli klinik denemelerin birleştirilmiş sonuçlarının niceliksel analizine meta-analiz denir. Örneklem boyutunu artırarak meta-analiz, her bir denemede mevcut olabilecekten daha fazla istatistiksel güç sağlar. Bununla birlikte, kötü yürütülen meta-analizlerin, hasta gruplarının ve tedavi koşullarının çalışmalar arasında karşılaştırılamaması nedeniyle yanıltıcı olabileceğini unutmamak önemlidir.

RCT yürütülürken “altın standarttır” tıbbi araştırma. Ancak bu ifade yalnızca belirli klinik soru türleri için geçerlidir. Tipik olarak, tüm bu sorular genellikle terapötik veya müdahalelerle ilgilidir. önleyici tedbirler. Ancak tıbbi müdahaleler yapıldığında (özellikle yapılmadığında) bile RKÇ'lerin bir takım önemli eksiklikleri olduğu unutulmamalıdır.

RCT'lerin yürütülmesi pahalı ve zaman alıcıdır, bu nedenle pratikte:
pek çok araştırma ya hiç yapılmıyor ya da çok küçük bir hasta grubu üzerinde ya da çok kısa bir süre için yapılıyor;
çoğu denemenin masrafları, sonuçta araştırmanın yönünü belirleyen büyük araştırma enstitüleri, üniversiteler, hükümet veya ilaç şirketleri tarafından ödeniyor;
Klinik sonuçlar yerine sıklıkla vekil son noktalar (dolaylı son noktalar) kullanılır.

RCT'ler sırasında ortaya çıkan gizli önyargılar şunlardan kaynaklanabilir: aşağıdaki nedenler:
kusurlu randomizasyon
tüm uygun hastaların randomize edilememesi (araştırmacı yalnızca kendi görüşüne göre müdahaleye iyi yanıt verecek hastaları araştırmaya kaydeder);
araştırmacılar (planın aksine) belirli bir hastanın hangi grupta olduğunun farkındadır (yani körleme yoktur).

İyi tanımlanmış bir hasta grubunda (örneğin, 50-60 yaşlarındaki menopozdaki kadınlar) tek bir değişkenin (örneğin bir ilacın plaseboya karşı etkisi) net bir şekilde değerlendirilmesi
Prospektif tasarım (yani siz çalışmayı yapmaya karar verdikten sonra veriler birikir)
Varsayımsal-tümdengelimli yaklaşım (yani kişinin kendi hipotezini doğrulamak yerine yanlışlama girişimi;)
Diğer açılardan aynı olan iki grubu karşılaştırarak önyargıyı ortadan kaldırma potansiyeli
Daha sonra bir meta-analiz yürütme olasılığı (birkaç benzer çalışmanın niceliksel sonuçlarının birleştirilmesi).

Söylenenleri özetlersek, şu anda dünya pratiğinde "altın standart"ın, çift veya üçlü "kör" kontrollü randomize kontrollü (prospektif) çalışmalar olarak kabul edildiğine dikkat edilmelidir. Bu çalışmalar sınıf I çalışmaları olarak adlandırılan çalışmalara aittir. Bu araştırmaların materyalleri ve bunlara dayanarak yürütülen meta-analizler, tıbbi uygulamada en güvenilir bilgi kaynağı olarak kullanılmalıdır.

Kanıta dayalı araştırma sonuçlarının pratikte uygulanabilmesi için tedavisi çalışılan hastaların kategorilerinin açıkça tanımlanması gerekir. Okuyucular bunları tedavi ettikleri hastalarla karşılaştırmalıdır. Bu sorunu çözmek için ayrıntılı bir açıklama yapılması ve hastaların çalışmaya dahil edilmesi ve çalışmadan çıkarılmasına ilişkin kriterlere sıkı sıkıya bağlı kalınması zorunludur. Bu kriterlerin günlük uygulamada mevcut olan yöntemlerle değerlendirilmesi arzu edilir.

KAYNAKÇA

1 Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Yoğun bakım tıbbında randomize kontrollü çalışmalara karşı meta-analiz // Intens. Bakım Med. – 2000 – Cilt. 26. – S.239-241.

2 Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. ve ark. Ön rapor: Encainid ve flecainid'in miyokard enfarktüsü sonrası randomize baskılamada mortalite üzerine etkisi // N. Engl. J. Med. – 1989. – Cilt. 321.– S.406-412.

3 Graf J., Doig G.S., Cook D.J., Vincent J.-L., Sibbald W.J. Sepsiste randomize, kontrollü klinik çalışmalar: Metodolojik kalite zamanla gelişti mi? // Krit. Care Med.–2002.–Vol. 30, No. 2.– S. 461-472.

4 Healy D.P. Sepsis için yeni ve ortaya çıkan tedaviler // Ann. Pharmacother.– 2002.– Cilt. 36, No. 4.– S. 648-654.

5 Hubert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. Kritik hastalarda randomize klinik araştırmaların tasarımı // Chest.– 2002.– Cilt. 121.– S. 1290-1300.

6 Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Rekombinant insan aktifleştirilmiş protein C, drotrecogin alfa (aktif): Şiddetli sepsis için yeni bir tedavi // Farmakoterapi.–2001.– Cilt. 21, No. 11.– S. 1389-1402.

7 Samorodskaya I.V. Klinik çalışmalar: kontrollü ve randomize // Bilim ve teknoloji haberleri. Ser. İlaç. Cilt Reanimatoloji. Yoğun terapi. Anesteziyoloji – 2002. – Sayı 2. – S. 19-22.

8 Stupakov I.N., Samorodskaya I.V. Rastgele çalışmalar - sorunlar ve beklentiler // Bülten. NTsSSKh onları. BİR. Bakulev RAMS. – 2001. – Cilt 2, Sayı 5. – S. 12-15.

9 Bolyakina G.K., Zaks I.O. Yoğun bakımda randomize araştırma örnekleri (“Critical Care Medicine” dergisindeki materyallere dayanmaktadır. // News of Science and Technology. Ser. Medicine. Issue. Reanimatoloji. Intensive Care. Anesthesiology. – 2002. – No. 2. – P 22-28.

sabahRauşanova

RKZ - tıp bilimi zertteuler kezinde "Altyn standardı"

Tү Yin: Zhosparlangan eksperimentaldyk zertteu, randomizasyon zhurgіzu'nun çok azını düşünüyor. Agylshyn tilinen “rastgele” sozbe-soz audarylymy ol “Istelgen nemese tauyekeldep saylauly, kezdeysok, retsiz” degen magynany bildirdi. Clinica zertteu standart tasarımlar rastgele baqylanbaly zertteu.

Tү ileө : randomizirlyk baqylanbaly zertteu, randomizasyon, “Altyn standardı”.

sabah Rauşanova

RCT - tıbbi araştırmalarda “altın standart”.

Sürdürmek:İyi tasarlanmış bir deneysel çalışmanın zorunlu koşulu, randomizasyon sağlamaktır. İngilizce "rastgele" kelimesinin gerçek çevirisi "rastgele, gelişigüzel, dağınık bir şekilde yapılmış veya seçilmiş" anlamına gelir. Klinik araştırmaların referans tasarımı randomize kontrollü bir çalışmadır.

Anahtar Kelimeler: randomize kontrollü bir çalışma, randomizasyon, "altın standart".

ULUSAL KANITA DAYALI FARMAKOTERAPİ DERNEĞİ SAYFALARI

Randomize klinik çalışmalar ve gözlemsel çalışmalar: ilacın etkinliğine ilişkin kanıtların hiyerarşisindeki ilişki

Sergey Yurievich Martsevich*, Natalya Petrovna Kutishenko

Rusya Önleyici Tıp Devlet Araştırma Merkezi, 101990, Moskova, Petroverigsky şeridi, 10, bina 3

Bu makale, kardiyoloji alanında ilaçların etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmede randomize kontrollü çalışmaların (RKÇ'ler) ve gözlemsel çalışmaların rolünü karşılaştırmaktadır. RCT'lerin modern kanıta dayalı tıbbın temeli olduğu ve bunlara alternatif olmadığı konusunda kesin bir sonuca varılmıştır. Modern düzenlemelere uygun olarak yürütülen gözlemsel çalışmalar, ancak RCT verilerinin olmadığı durumlarda ilaçların etkinliği hakkında bilgi sağlayabilir.

Anahtar kelimeler: randomize kontrollü çalışmalar, gözlemsel çalışmalar, ilacın etkinliğinin değerlendirilmesinde bilgi içeriğinin karşılaştırılması.

Alıntı için: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Rastgele klinik çalışmalar ve gözlemsel çalışmalar: ilaç etkinliğine ilişkin kanıt hiyerarşisindeki ilişkiler. Kardiyolojide Akılcı Farmakoterapi 201 6;1 2(5):567-573. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Randomize Klinik Araştırmalar ve Gözlemsel Çalışmalar: İlaçların Etkinliğine İlişkin Kanıt Hiyerarşisindeki Oran

Sergey Yu. Martsevich*, Natalya P. Kutishenko

Devlet Koruyucu Tıp Araştırma Merkezi. Petroverigsky başına. 1 0-3, Moskova, 1 01 990, Rusya

Makalede kardiyoloji ilaçlarının etkinliğinin ve güvenliğinin değerlendirilmesinde randomize kontrollü çalışmaların (RKÇ) ve gözlemsel çalışmaların rolü karşılaştırılmaktadır. RCT'lerin modern kanıta dayalı tıbbın temeli olduğu ve alternatiflerinin olmadığı konusunda net bir sonuca varılıyor. Modern düzenlemelere uygun olarak yürütülen gözlemsel çalışmalar, ancak RCT'lerden elde edilen verilerin bulunmadığı durumlarda ilaçların etkinliği konusunda bilgi kaynağı olabilir.

Anahtar Kelimeler: randomize kontrollü çalışmalar, gözlemsel çalışmalar, ilaç etkinliğinin değerlendirilmesinde bilgilendiriciliğin karşılaştırılması.

Alıntı için: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Rastgele Klinik Çalışmalar ve Gözlemsel Çalışmalar: İlaçların Etkinliğine İlişkin Kanıt Hiyerarşisindeki Oran. Kardiyolojide Akılcı Farmakoterapi 201 6; 12(5):567-573. (Rusça). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

giriiş

Bir ilacın veya tedavinin belirli bir hastalığın sonucu üzerindeki olumlu etkisinin yanı sıra bu ilacın veya tedavinin kullanımının güvenliğinin gösterilmesi ihtiyacı modern tıbbın temelini oluşturur. Ancak bu her zaman böyle değildi. Uzun bir süre boyunca tıpta ana kanıt yöntemi sözde klinik deneyimdi. Bunun nedeni kısmen kullanılan birçok ilacın (örneğin nitrogliserin) uygulayıcı tarafından günlük uygulamada kolaylıkla gözlemlenebilecek hızlı ve belirgin bir etkiye sahip olmasıdır.

Klinik deneyimin genelleştirilmesi, özellikle de tıpta yetkili kişiler tarafından yapılmışsa, çoğu zaman yanlıştır.

Alındı ​​/ Alındı: 21,1 0,201 6 Kabul Edildi / Basım için kabul edildi: 24,1 0,201 6

zorunlu tedavi yöntemlerinin temeli olarak yaşadı. Örneğin, sadece 70 yıl önce, ev terapisinin klasikleri miyokard enfarktüsünün tedavisi hakkında şunları yazmıştı: “Tam dinlenme ve yatak istirahati sıkı bir şekilde ve uzun süre yapılmalıdır. Hastalık şiddetli ise hastanın 2-3 ay yatakta kalması gerekir. Deneyimler, bu kadar uzun süreli dinlenmenin miyokard enfarktüsünden ölüm oranını azalttığını göstermiştir...” Dinlenmenin hastalık sonuçları üzerinde bu kadar faydalı bir etkisi olduğunu iddia eden yazarların, bu tür bir tedavinin etkinliğini kanıtlayan herhangi bir çalışmaya atıfta bulunmadığını unutmayın.

Modern kardiyovasküler (ve sadece kardiyovasküler değil) hastalıkların uzun bir süre boyunca ortaya çıktığı, uzun yıllar boyunca belirli gelişim aşamalarından geçtiği gerçeğinin farkındalığı, bu tür hastalıkların tedavisinin uzun süre kullanılan ilaçlar gerektirdiğinin anlaşılmasına yol açmıştır. uzun zaman dilimi.

hiç biri. Bu ilaçların etkisini değerlendirmek için hastalık sonuçları üzerindeki etkilerini kanıtlamak gerekli hale geldi. Açıkçası, klinik deneyim bu amaç için tamamen uygulanamaz. Klinik deneyimi genelleştirmeye, birikmiş verileri işlemeye vb. ihtiyaç vardı.

Gözlemsel çalışmalar

Değiştirmek için klinik deneyim sözde gözlemsel çalışmalar geldi. Başlıca özelliği doktor tarafından aktif kontrollü müdahalenin olmamasıdır. Gözlemsel çalışmaların ana türleri: kohort çalışmaları, vaka kontrol çalışmaları, kesitsel çalışmalar. Bu tür araştırmaların her birinin özelliklerinin açıklaması bu yayının kapsamı dışındadır. Gözlemsel çalışmalar araştırmada rol oynamıştır. ilaçlar ancak bu rolün çok sınırlı olduğu ortaya çıktı. Her ne kadar gözlemsel çalışmalar hastalık sonuçlarını takip etmede çok iyi olsa da, bu sonucu hangi faktörlerin etkilediği sorusuna her zaman cevap verememektedirler. Bu tür araştırmalarda aktif olarak reçete edilen herhangi bir ilaca hastalık sonucunun olumlu etkisini atfetmek çoğu zaman hatalı sonuçlara yol açtı; çünkü hastalığın sonucu birçok faktörden etkileniyordu ve belirli bir ilacın etkisini izole etmek her zaman mümkün değildi. aralarında.

Klasik bir örnek, akut miyokard enfarktüsünü tedavi etmek için antiaritmik ilaçların kullanılmasıdır. Oldukça uzun bir kullanım deneyimi, aritmileri ortadan kaldırma yeteneklerine ikna olmuştur. Ancak daha sonra yapılan kontrollü CAST çalışması, bu ilaçların antiaritmik etkisini doğrularken, hastalık sonuçları üzerindeki olumlu etki olasılığını da tamamen çürüttü. Üstelik antiaritmik ilaç alan hastalar, almayan hastalara göre önemli ölçüde daha sık öldü. Bu çalışmanın sonuçları klinik uygulamaları tamamen değiştirdi.

Randomize kontrollü çalışmalar – kanıta dayalı tıbbın temeli

Bir ilacın etkisinin gözlemsel çalışmalarda değerlendirilmesindeki sınırlamaların farkındalığı, deneysel araştırma ilkesinin doğal olarak hastanın çıkarlarını ihlal etmeden tıbbi klinik bilimine dahil edilmesinin gerekli olduğu anlayışına yol açmıştır. Sonuç, sözde randomize kontrollü çalışmaların (RKÇ'ler) ortaya çıkmasıydı. Şu anda bu konuda devam eden bir tartışma var

Tıpta ilk RCT'yi kim ve ne zaman gerçekleştirdi? Başka bir gerçek daha önemli: RCT'lerin tanıtılması, klinik tıbbı bir sanattan bilime dönüştürmenin ilk adımıydı ve artık iyi bilinen "Kanıta Dayalı Tıp" adını alan ayrı bir bilim yarattı.

RKÇ'leri yürütmenin temel ilkelerinin bir açıklaması da bu makalenin amacı değildir; sadece ana özelliklerine dikkat edeceğiz: randomizasyon, temel klinik özellikler açısından aynı olan, yalnızca gerçekte farklılık gösteren iki (veya daha fazla) hasta grubu elde etmemizi sağlar. incelenen ilacı almak. Modern kanıta dayalı tıp, RCT'leri en yüksek düzeyde kanıt olarak kabul eder. RKÇ'lerin bariz kabul edilen birçok tedavi ilkesini çürütebileceği zaten söylenmişti. Bu tür bir RCT'nin yeni bir örneği, uzun vadeli prognoz açısından ilaç salınımlı stentlerin geleneksel stentlere göre herhangi bir faydasını gösteremeyen, yeni tamamlanmış NORSTENT çalışmasıdır. koroner hastalık kalp, bundan önce modern stentlerin avantajları yadsınamaz sayılıyordu.

Yukarıda not edildi karakter özellikleri RKÇ'ler, günümüzde yeni ilaçların klinik pratiğe kazandırılmasında, klinik ruhsatlandırma ve reçeteleme kurallarına ilişkin kararların alınmasında, öncelikle bu ilaçlarla yapılan RKÇ'lerin sonuçlarının esas alınmasına yol açmıştır.

Modern klinik kılavuzlar uzun yıllardır, her klinik karara belirli düzeyde kanıt (kanıt) içeren bir öneri sınıfının atanmasına olanak tanıyan bir derecelendirme sistemi kullanmıştır. Bu sistemdeki RCT'ler en çok yer kaplıyor yüksek seviyeler- Yapılan RKÇ sayısına ve bunlardan elde edilen verilerin gücüne bağlı olarak A veya B.Öte yandan, gözlemsel çalışmalara ve her şeyden önce kayıtlara daha mütevazı bir rol verilmektedir. Bu derecelendirme sistemindeki kayıtların hemen ortaya çıkmadığına ve bunlardan elde edilen sonuçların düşük düzeyde kanıt düzeyi C olarak sınıflandırıldığına dikkat edilmelidir. Avrupa ve yerel derecelendirme sisteminin aksine, birkaç yıl önce, ACC/AHA önerileri (American College of Cardiology/American Heart Association) daha fazla kullanılmaya başlandı yüksek derece Kanıt sisteminin detaylandırılması, modern istatistiksel yöntemler ve yaklaşımlar kullanılarak niteliksel olarak gerçekleştirilen ve analiz edilen kayıtların durumu B seviyesine yükseldi (B-NR, NR - randomize olmayan, randomize olmayan çalışmalar).

Elbette RCT'lerin bazı dezavantajları veya sınırlamaları yok değil; bunların en önemlisi, katılım için seçilen hastaların yüksek seçiciliği olarak değerlendiriliyor.

onların içinde arpacık. Ek olarak, RCT'lerin nispeten kısa bir takip süresi vardır ve çoğu kişi, ilacın hem olumlu hem de olumsuz özelliklerini tam olarak tanımlamak için yetersiz olduğunu düşünmektedir. Makalede daha sonra verilen RCT'lerin sınırlamalarının çoğunun, RCT'lerin değil, bireysel RCT'lerin karakteristik özelliği olduğu ve büyük ölçüde RCT'de belirlenen amaca, protokolüne, hastaları dahil etme kriterlerine ve Çalışılan ilaçların ana ve yan etkilerini değerlendirme yöntemleri. Bu tür sınırlamaların varlığı nedeniyle, son zamanlarda RCT'leri, bazı yazarların inandığı gibi, RCT'lerin bir takım dezavantajlarına sahip olmayan belirli türdeki gözlemsel çalışmalarla karşılaştırma eğilimi ortaya çıkmıştır.

Daha önce de belirtildiği gibi, RCT'lerin ana sınırlaması, bunlara dahil edilen hastaların seçiciliğidir. Bazı yazarlar, RKÇ'lerde bu kadar katı hasta seçiminin, doktorun gerçek uygulamada nadiren karşılaştığı "rafine" hastaların dahil edilmesine yol açtığını ileri sürmektedir. Bu dezavantajın göreceli olduğunu belirtmek gerekir. Elbette RCT'ler için dışlama kriterlerinin genişletilmesi, sonuçların daha öngörülebilir ve daha iyi yorumlanabilir olmasını sağlıyor ve bu teknik ne yazık ki son yıllarda giderek daha fazla kullanılıyor. Bununla birlikte, birçok büyük RKÇ (örneğin, akut miyokard enfarktüsü şüphesi olan 58.000'den fazla hastayı içeren IŞİD-4 çalışması) çok az dışlama kriterine sahipti ve bu nedenle sonuçları, bu RKÇ'lerin sonuçlarından çok daha geniş bir hasta popülasyonuna uygulanabilir. Hariç tutma kriterlerinin çok olduğu durumlar. Unutulmaması gereken en önemli şey, kanıta dayalı tıbbın temel ilkelerinden biridir: Belirli bir RCT'nin sonuçları, yalnızca ona katılan aynı hastalara uygulanabilir. Bir RKÇ'nin sonuçlarını daha geniş bir hasta popülasyonuna (yani bu RKÇ'ye dahil olmayan hastalara) aktarmak büyük bir hatadır.

RKÇ'lerin bir diğer dezavantajı ise takip süresinin sınırlı olmasıdır. Aslında bazı RCT'lerin süresi kısadır. Örneğin beta blokerlerin ağır kalp yetmezliği sonuçlarına etkisini araştıran MERIT-HF çalışmasında takip süresi 1 yıldı. Bu yaklaşım genellikle belirli bir ilaç için sonuçları hızlı bir şekilde elde etme arzusuyla açıklanmaktadır. Ancak hastalar için gözlem süresinin çok daha uzun olduğu RKÇ'ler vardır. MERIT-HF çalışmasıyla hemen hemen aynı hastaları içeren ancak takip süresi zaten 39-58 ay olan ATLAS çalışması buna bir örnektir.

Ayrıca RCT'lerin tam olarak tanımlamadığına inanılmaktadır. yan etkiler ilaçlar ve bazı

yan etkiler yalnızca ilacın pazarlama sonrası çalışmaları sırasında belirlenebilir. Ancak bu görüş hatalıdır. Serivastatin (statinler grubundan) gibi bir ilaç sıklıkla örnek olarak gösterilmektedir. RKÇ'larda serivastatinin güvenliği, bu gruptaki diğer ilaçların güvenliğinden farklı değildi, ancak yaygın klinik kullanımla birlikte, rabdomiyolizin potansiyel olarak ölümcül komplikasyonunun serivastatin ile diğer statinlere göre önemli ölçüde daha sık meydana geldiği kaydedildi. Bununla birlikte, bu ilaca ilişkin kanıt temeli son derece küçüktü; ortaya çıktığı gibi, sadece 1000 hastayı kapsayan sadece 2 RKÇ yürütülmüş ve takip süresi çok kısaydı.

Tüm RKÇ'lerin bir ilacın tüm yan etkilerini tanımlamayı amaçlamadığı unutulmamalıdır (ancak RKÇ'lerdeki tüm yan etkiler GCP kurallarına uygun olarak sıkı bir şekilde kaydedilmektedir). RCT'lerin birincil etkililik son noktalarının yanı sıra güvenlik son noktaları olarak adlandırılan noktaları da içerdiği zıt örnekler de vardır. Örnekler arasında yeni oral antikoagülanlarla yürütülen büyük RCT'ler yer almaktadır.

Kanıta dayalı tıp alanındaki çoğu uzman, ilaca özgü advers olayların (AE'ler), bu tür çalışmalara yönelik protokollerin böyle bir görevi belirlemesi koşuluyla, yalnızca RCT'lerde tanımlanabileceğine inanmaktadır. Bu, tanımlanan bir AE ile alınan ilaç arasındaki bağlantının yalnızca RKÇ'lerde yüksek derecede kesinlikle değerlendirilebileceği gerçeğiyle açıklanmaktadır. Yeni oral antikoagülanlarla yapılan aynı çalışmalar buna bir örnektir.

RCT'lerin sonuçlarını ve bunların pratik önemini değerlendirirken dikkate alınması gereken bir başka önemli faktörden bahsetmeden geçemeyiz: farklı RCT'lerin çok fazla etkisi vardır. farklı kalite. Bu, dahil edilen hasta sayısının doğru seçimi, birincil ve ikincil son noktaların belirlenmesi, genel çalışma protokolü, karşılaştırma ilacının seçimi vb. ile ilgilidir. Bu nedenle, farklı RKÇ'lerin kanıtsal değeri büyük ölçüde değişebilir; genellikle bariz metodolojik hatalar olabilir belirli bir RKÇ'de araştırmacıların vardığı sonuçların ikna edici olmaması gerçeğine yol açmaktadır.

Masada Tablo 1, bir ilacın etkinliğini değerlendirme yeteneği açısından RCT'ler ile gözlemsel çalışmalar arasındaki temel farklılıkları göstermektedir.

Bir ilacın etkinliğini kanıtlamak için randomize kontrollü araştırmalar her zaman gerekli midir?

RCT'lerin kanıta dayalı tıbbın "altın standardı" olduğu açık gerçeğine rağmen, bir ilacın etkisini kanıtlamak her zaman gerekli değildir.

Tablo 1. İlaçların etkisini değerlendirmeye yönelik randomize kontrollü çalışmalar ve gözlemsel çalışmaların karşılaştırılması Tablo 1. İlaçların etkisini değerlendirmeye yönelik randomize kontrollü çalışmalar ve gözlemsel çalışmaların karşılaştırılması

Parametre Randomize klinik çalışmalar Gözlemsel çalışmalar

Protokol titizliği Deneysel çalışmanın türü. Rastgeleleştirme, kural olarak, kafa karıştırıcı faktörlerin etkisini en aza indirmeye ve müdahalenin (ilacın) etkisini izole etmeye izin verir. Karıştırıcı faktörlerin yüksek etkisi, her zaman ilacın etkisini izole etmeye izin vermez ("sözde" kullandıktan sonra bile). -rastgeleleştirme")

Örneklemin temsili Dahil edilen hastalar her zaman rutin klinik uygulamaya özgü değildir, ancak bu, dahil etme/hariç tutma kriterlerinin katılığına bağlıdır. Örnek genellikle çok daha temsil edicidir, ancak bu, hasta kohortunun seçimine bağlıdır. Kayıtların kullanılması numunenin temsil edilebilirliğini artırır

Tedaviye uyumun izlenmesi Yüksek. Ek yöntemler kullanılmazsa (anketler) doğrudan yöntemlerin kullanılması mümkündür Düşük

Uzun süreli tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi RCT'lerin zamanlaması ile sınırlıdır, kural olarak tedavi süresi gözlemsel çalışmalara göre daha kısadır, Gözlem süresi prensip olarak sınırsızdır. Hastanın çalışmayı bırakmasının izlenmesi gereklidir (uygulanması her zaman kolay değildir)

Hastaların daha dikkatli izlenmesi ve çalışılan ilaçla ilişki kurulabilmesi nedeniyle yan etkilerin değerlendirilmesi çok daha doğrudur. Bunlar her zaman nadir görülen yan etkileri ve uzun süreli tedavi sırasında ortaya çıkan yan etkileri tanımlamamıza izin vermezler.Bazen RCT'lerde belirgin olmayan yan etkileri (daha fazla çalışma nedeniyle) tanımlamamıza izin verirler. uzun vadeli komorbid patolojileri olan hastaların gözlemlenmesi ve daha geniş temsil edilmesi)

Seviye ilaç etkileşimleri Katı kriterler nedeniyle her zaman mümkün değildir eşzamanlı tedaviÇalışmak için geniş fırsatlar sunar ancak neden-sonuç ilişkilerini kurmak her zaman kolay değildir.

Uygulamanın zorluğu Uygulamanın yüksek maliyeti. Uzun bir hazırlık gerektirir. Nispeten ucuz. Hızlı bir şekilde sonuç almanızı sağlar.

İlaç etkilerinin farklı alt gruplarda değerlendirilmesi Önceden planlanması halinde mümkün Mümkün, ancak kafa karıştırıcı faktörler nedeniyle sonuçlar geçersiz olabilir

yürütülüyorlar. Bu öncelikle yaygın hastalıkların tedavisinde kullanılan, hızlı ve belirgin bir etkiye sahip olan ilaçlar için geçerlidir. Modern tıp Hiçbir zaman RCT'lerin yürütülmediği, ancak etkinliğinden kimsenin şüphe duymadığı (sınıf I önerilere ait) bilinen çok sayıda ilaç vardır. Bir örnek, kullanımı 40'lı yılların başında olan antibiyotik penisilindir. Lober pnömonide son derece yüksek ölüm oranının 2 kattan fazla azaltılmasını mümkün kıldı. Kardiyoloji alanında bu tür örnekler pratikte yoktur; bu alandaki birkaç örnekten biri, etkinliğini kanıtlamak için bir RCT'ye ihtiyaç olup olmadığı sorusunun hiçbir zaman gündeme gelmediği defibrilasyon yöntemidir. Önleme için kullanılan ilaçlar (hem birincil hem de ikincil) kardiyovasküler hastalıklar Uzun süreli kullanım gerektirirler, etkileri çok belirgin değildir ve her hastada her zaman net değildir. Etkinliği ancak RCT'nin gerekli olduğu ana ve kontrol gruplarındaki advers olay olasılıklarının karşılaştırılması ile kanıtlanabilir. Bir örnek, atriyal fibrilasyonu olan hastalarda serebral felcin önlenmesinde oral antikoagülanların incelenmesidir.

Bir RCT yürütmek prensip olarak çeşitli nedenlerden dolayı imkansız olduğunda durumlar kabul edilebilirdir (Tablo 2); bu gibi durumlarda, büyük kayıtlardan gelen verilere dönmek ve onların yardımıyla gerçek etkinliği değerlendirmeye çalışmaktan başka seçenek yoktur. ilacın (karşılaştırmalı dahil) Bu yaklaşımın bir örneği, özellikle akut miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalarda, koroner arter hastalığının tedavisinde beta blokerlerin mevcut rolünü değerlendirme girişimidir. Bu yaklaşımın alaka düzeyi, beta-blokerlerle yapılan ana çalışmaların oldukça uzun zaman önce, ACE inhibitörlerinin olmadığı, statinlerin olmadığı, tromboliz ve invaziv revaskülarizasyon yöntemlerinin kullanılmadığı bir zamanda gerçekleştirilmiş olması gerçeğiyle belirlenir. Modern koşullarda beta-blokerlerin hastalık sonuçlarını 30-40 yıl önce yürütülen RCT'lerde olduğu gibi etkileyip etkilemediği konusunda doğal bir soru ortaya çıkıyor. Bilimsel açıdan bakıldığında bu sorun ancak yeni bir RCT yapılarak çözülebilir, ancak bu öncelikle etik nedenlerden dolayı imkansızdır.

Gözlemsel çalışmaların yürütülmesine yönelik metodolojinin geliştirilmesi

Modern gözlemsel çalışmalar, her şeyden önce kayıtların olumlu özelliklerinden tam olarak yararlanmaya çalışır, her şeyden önce,

gerçeğe karşılık gelen devasa bir şeyi dahil etme yeteneği klinik uygulama, neredeyse sınırsız sayıda hasta ve neredeyse aynı derecede sınırsız gözlem süresi. Ancak ne biri ne de diğeri, gözlemsel araştırmaların ana dezavantajını - sözde önyargılı faktörlerin varlığını - ortadan kaldırmaz. Son zamanlarda bir takım teknikler ortaya çıkmıştır (lojistik regresyon, eğilim puanı eşleştirme, belirli bir ilacı reçete etmek için aynı endikasyonlara sahip hastaları belirlemek için "eğilim puanı eşleştirme" adı verilen teknik). Bu, gözlemsel çalışmalara dahil edilen hasta gruplarında temel göstergelerde farklılık göstermeyen, ancak araştırmacıların ilgisini çeken ilacın reçete edilip edilmediğine göre farklılık gösteren grupların oluşturulmasına olanak tanır. Bu tür yöntemlerin kullanılması, sözde "sahte rastgeleleştirme" işlemini gerçekleştirmeyi ve bir RCT'yi taklit etmeyi mümkün kılar. Bu, bazı araştırmacıların bu tür gözlemsel çalışmaların RCT'lerin yerini alabileceği veya en azından kanıta dayalı tıptaki rollerini azaltabileceği sonucuna varmasına bile yol açtı.

Bununla birlikte, bazı teknik kusurlara ek olarak, tüm bu yöntemlerin çok önemli bir sınırlaması vardır: Hastalığın sonucunu etkileyen tüm faktörleri hesaba katabildiklerine dair hiçbir kesinlik yoktur ve dolayısıyla bu, bize izin vermez. elde edilen sonucun ilgilenilen ilacın etkisi nedeniyle elde edildiğine dair sonuçlar çıkarmak.

Rastgele kontrollü araştırmalarda cevaplanamayan sorular gözlemsel çalışmalarla çözülebilir mi?

Modern kardiyolojide sorunun böyle bir formülasyonuna güzel bir örnek, yakın zamanda ortaya çıkan üç yeni oral antikoagülandan hangisinin - dabigatran, rivaroksaban veya apiksaban (bunlara yakın zamanda dördüncü bir ilaç olan edoxaban eklenmiştir) hangisinin daha fazla olduğu konusundaki tartışmadır. etkili ve daha güvenli. Bu ilaçların her biri, standart antikoagülan varfarin ile karşılaştırılan geniş bir RKÇ'de incelenmiştir. Bu ilaçların her birinin birincil hastalık olasılığı üzerinde olumlu bir etkisi olduğu kanıtlanmıştır. bitiş noktası Bu, tüm bu RCT'lerde neredeyse aynıydı. Ancak, RCT'lerde yeni oral antikoagülanlar arasında doğrudan bir karşılaştırma yapılmamıştır (bu tür çalışmaların tamamen etik nedenlerden dolayı yapılması pek olası değildir). Bu nedenle, 3 yeni oral antikoagülandan hangisinin daha etkili ve güvenli olduğu sorusuna kanıta dayalı tıp açısından cevap vermek prensip olarak imkansızdır.

Bunu, çoğunlukla büyük kayıtlar olmak üzere gözlemsel çalışmalar yoluyla yapmaya yönelik girişimlerde bulunulmaktadır. Örneğin, böyle bir çalışma, varfarine kıyasla ölüm ve kanama riskini azaltmada dabigatran ve apiksaban'ın en etkili olduğunu buldu. Bizim bakış açımıza göre, bu tür girişimler, sözde müdahaleci faktörler olarak adlandırılan tüm faktörlerin tam olarak dikkate alınamaması nedeniyle açıkça başarısızlığa mahkumdur (Tablo 1). Daha fazla konuşmak basit bir dille Gerçek klinik uygulamada, her doktorun bu ilaçların her birini seçerken kendi tercihleri ​​​​olduğunu söyleyebiliriz (dikkate alınması en zor faktör), resmi talimatlara göre reçetelerinin rejimi farklıdır (uygulama sıklığı, dikkate alınarak). böbrek fonksiyon bozukluğunun derecesini hesaba katın). Bu nedenle, gözlemsel bir çalışmada, yalnızca hangi yeni oral antikoagülanların reçete edildiği konusunda farklılık gösteren (özel istatistiksel yaklaşımlar kullanılarak bile) tamamen karşılaştırılabilir hasta grupları elde etmek son derece zordur. Buna göre bu ilaçların gözlemsel bir çalışmada uzun vadeli hastalık sonuçlarına etkileri açısından karşılaştırılması hiçbir zaman tam olarak doğru olmayacaktır. Bu arada, bu tür çalışmaların yazarları, kural olarak, bu tür analizlerin sınırlamalarını kabul ederek bu gerçekleri açıkça kaydediyorlar.

Gözlemsel araştırmanın mevcut rolü nedir?

Öncelikle tüm gözlemsel çalışmaların belirli kalite standartlarını karşılayıp karşılamadığı (onlar için de bir tane var) sorusunun yanıtını vermek gerekiyor. Öncelikle bu tür çalışmalarda yer alan örneklemin temsiliyetini kastediyoruz. En temsili örnek, aynı zamanda belirli gereklilikleri olan modern kayıtlar tarafından sağlanabilir, ancak bunların açıklaması bu yayının kapsamı dışındadır. Sadece son zamanlarda tıbbın çeşitli alanlarında giderek artan bir şekilde ortaya çıkan veri tabanlarını kayıt olarak adlandırma eğiliminin olduğunu belirtelim. Bu bakımdan kayıt defteri ile veri tabanının aynı şey olmadığını vurgulamak gerekir. Kayıt defteri, "tek tip verileri (klinik vb.) toplamak için gözlemsel araştırma yöntemlerini kullanan ve önceden belirlenmiş bir bilimsel, klinik veya organizasyonel-metodolojik amaca hizmet eden organize bir sistem" olarak anlaşılmaktadır. Bu nedenle, örneğin bir ilacı kayıt çerçevesinde daha ayrıntılı olarak incelemeyi planlarken, önceden (gerçek klinik uygulama çerçevesinde) klinik etkisinin, güvenliğinin ve kullanımına bağlılığın izlenmesini sağlamayı planlarlar ( bunun için kullanmak mümkündür

Tablo 2: İlacın etkisini değerlendirmek için gözlemsel çalışma yapılırken durumlar, randomize kontrollü çalışmaların yokluğunda mümkün / gerekli Tablo 2. İlacın etkisini değerlendirmek için gözlemsel çalışma yapılırken, yokluğunda mümkün / gerekli RKÇ sonuçları

Durum Örnek Yorumu

Yeni oluşturulan bir ilaç klinik olarak talep edildiğinde ve belirgin, farklı ve belirgin bir etkiye sahip olduğunda hızlı etki Lober pnömoni tedavisinde penisilin kullanımı. Mortaliteyi 2 kat veya daha fazla azaltmayı sağladı.Daha sonra bir RCT yürütmek pratik ve etik dışı görünüyordu. İlacın güvenliğini değerlendirmek için gözlemsel çalışmalara ihtiyaç vardı

Bir RKÇ yürütmek temelde imkansız olduğunda Gebe kadınlarda kardiyovasküler ilaçların kullanımı Etkinliği ve güvenliği konusunda bilgiye duyulan ihtiyaç çok yüksektir. Gözlemsel çalışmalar (kayıtlar) çerçevesinde etkililik ve güvenliğin değerlendirilmesi gerekmektedir.

Önceki RKÇ'lerin sonuçları güncelliğini kaybetmişse Miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalarda beta blokerlerin kullanımı Miyokard enfarktüsünün temel tedavisi 30 yılda önemli ölçüde değişmiştir (tromboliz, ACE inhibitörleri, anjiyoplasti). Beta blokerlerle yeni RCT'ler yürütmek etik değildir. Çıktı: Beta blokerlerin modern koşullarda etkisinin kayıtlar çerçevesinde değerlendirilmesi

Halihazırda ruhsatlı bir ilacın ve yaygın olarak kullanılan bir ilacın kullanımına yönelik yeni endikasyonlar hakkında bir hipotez ortaya çıktığında Statinlerin etkisini arttırmak için ursodeoksikolik asit kullanımı RAKURS çalışması, eğilim skoru yöntemi kullanılarak değerlendirildi. Sonuç, RCT kullanılarak onay gerektirir

özel anketler). Veritabanları böyle bir fırsat sunmuyor, terapiye uyum genellikle yazılı reçetelerle değerlendiriliyor, bu yaklaşım gerçeğinden çok uzak bir uyum resmi oluşturabiliyor.

Modern kayıtların ana görevleri en çok mükemmel form gözlemsel çalışmalar şu şekilde görülmektedir. İlk olarak, bu, şu veya bu hastalığa (veya bunların bir kombinasyonuna) sahip tipik bir hastanın sözde "portresini" elde etmektir; Hastanın demografik, sosyoekonomik ve klinik gibi temel özellikleri. Hastaların özellikleri Farklı ülkeler ve aynı ülkenin farklı bölgeleri önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Belirli bir kayıttan elde edilen bir hastanın “portresini” belirli bir RCT'ye katılan bir hastanın “portresini” karşılaştırarak, gerçek hastaların belirli bir RCT'ye katılan hastalara ne ölçüde karşılık geldiği sonucuna varabiliriz. ve buna göre, RCT sonuçlarının kayıtlara dahil edilen hastalar için ne kadar uygulanabilir olduğu sonucuna varmak. Örneğin, atriyal fibrilasyonu olan hastaları içeren mevcut Rusya kayıtları analiz edildikten sonra, atriyal fibrilasyonu olan Rus hastaların ortalama olarak yeni oral antikoagülanlar ile varfarini karşılaştıran çalışmalara dahil edilen hastalara göre daha şiddetli hastalık seyrine sahip olduğu sonucuna varılmıştır. Varfarin ile rivaroksabanın karşılaştırıldığı ROCKET-AF çalışmasına dahil edilen hastaların özellikleri bakımından Rus hastalara en yakın hastalar olduğu ortaya çıktı.

İkincisi, kayıtlar tedaviye uyum konusunda çok değerli bilgiler sağlar. Bu ka...

Bu, hem doktorların modern yönergelere uyması hem de hastaların doktorlar tarafından reçete edilen tedaviye uyması ile ilgilidir.

Üçüncüsü, kayıtlar hastalık sonuçlarının sınırsız bir süre boyunca takip edilmesini mümkün kılar. Etkisini değerlendirmek elbette mümkün. Çeşitli faktörler yukarıda tartışıldığı gibi, ilaçlar da dahil olmak üzere hastalığın sonucuna ilişkin. Bununla birlikte, böyle bir analizle, özellikle herhangi bir ilacın rolünü değerlendirmeye değil de birkaç ilacı birbiriyle karşılaştırmaya çalışıldığında, bir dizi metodolojik sorun ortaya çıkar (çoğunlukla aşılmaz).

Daha önce tartışıldığı gibi, bazı durumlarda bir RCT yürütmek mümkün olmayabilir; bu durumda, bir ilacın etkinliğini değerlendirmek için kayıtların kullanılması gerekir. Böyle bir analize iyi bir örnek, modern koşullarda koroner arter hastalığının tedavisinde beta blokerlerin rolünü değerlendirme girişimidir. Bangalore S. ve arkadaşları REACH kaydında sahte randomizasyon gerçekleştirdiler, randomize bir deneyi simüle ettiler ve beta blokerlerin modern koşullarda rolünün gerçekten de daha az önemli hale geldiği sonucuna vardılar. Bununla birlikte, modern klinik kılavuzların yazarlarının, bu (ve birkaç benzer) analizin sonuçlarına hiçbir şekilde tepki vermediklerini ve bunların beta blokerlerin tedavideki rolünü yeniden gözden geçirmeye yetecek kadar ikna edici bulmadıklarını belirtmek isteriz. çeşitli formlarİHD.

Dördüncüsü, kayıtlar farmakoekonomi çalışmaları olarak adlandırılan çalışmaların yürütülmesine olanak sağlar. Elektronik dokümantasyonun yanı sıra kayıtlar da klinik ve ekonomik faaliyetlerin gerçekleştirilmesinde en önemli bilgi kaynaklarından biri haline gelmektedir.

Yalnızca belirli müdahalelerin etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmeye değil, aynı zamanda kullanım maliyetlerini de hesaplamaya olanak tanıyan Rus çalışmaları. Açıkçası, bu tür hesaplamaların yapılması, muayene ve tedavinin ekonomik yönlerini dikkate alarak hastaları yönetmek için rasyonel taktikler geliştirmemize olanak tanır.

Çözüm

Özetlemek gerekirse, modern RKÇ'lerin modern kanıta dayalı tıbbın temeli olduğunu, günümüzde ilacın etkisinin değerlendirilmesi açısından bunlara alternatif olmadığını belirtiyoruz. Herhangi bir konuda RCT'lerin bulunmaması ve bunların yerine gözlemsel çalışmalardan elde edilen verilerin konması, kanıtların derecesini keskin bir şekilde azaltır.

Daha düşük düzeyde kanıt ve öneri sınıfı şeklinde klinik önerilere yansıyan belirli bir gerçeğin önemi.

Gözlemsel çalışmalar, yerleşik kurallara uygun olarak yürütüldüğünde ilaç değerlendirmesinde büyük bir rol oynar, ancak bu rol RCT'lerin rolünden temel olarak farklıdır.

Randomize kontrollü çalışma

Klinik deneme (CT) kullanılan müdahalede farklılık gösteren denek gruplarındaki sonuçları karşılaştıran, iki veya daha fazla müdahalenin (terapötik, önleyici veya tanısal) etkinliğinin prospektif karşılaştırmalı bir çalışmasıdır. Bu durumda, test edilen yöntemin etkinliğine (müdahalenin sonuca etkisi) ilişkin çalışmadan önce ortaya çıkan hipotez genellikle test edilir.

Kontrol grubu (karşılaştırma) varsa kontrollü CT'den bahsediyoruz, randomizasyonla gruplar oluşturulduğunda ise randomize kontrollü deneme (RKÇ, MEDLINE'daki çalışma türlerinin sınıflandırmasına göre randomize kontrollü çalışma).

Avantajları - RKÇ sonuçları hasta sonuçlarındaki önemli farklılıkları daha iyi yansıtıyor; sistematik hatalar en az yaygındır; Müdahalelerin etkinliğini ve test edilmesini değerlendirmede en objektif olan; Kesinlikle araştırma tasarımına göre gerçekleştirilen RCT'nin sonuçları en güvenilir olanlardır.

Kusurlar - bir RCT yürütmek uzun zaman alıyor; Onlar pahalı; araştırma amaçlarına uygun değil nadir hastalıklar; bu çalışmaların sonuçlarının genellenebilirliği sınırlıdır (sonuçların topluma aktarılma yeteneği). Bu son sınırlılığın abartılmaması gerekir çünkü diğer türdeki çalışmaların genellenebilirliği daha da kötüdür.

Çalışma, üzerinde çalışılan duruma sahip geniş bir insan popülasyonundan hastaları seçiyor. Bu hastalar daha sonra rastgele ana prognostik özelliklere göre eşleşen iki gruba ayrılır. Deney veya tedavi grubu olarak adlandırılan bir gruba, etkili olması beklenen bir müdahale (yeni bir ilaç gibi) verilir. Kontrol veya karşılaştırma grubu olarak adlandırılan diğer grup ise, hastalarının çalışılan müdahaleye maruz kalmaması dışında birinciyle aynı koşullara tabidir. Klinik araştırmaların güvenilirliği, karşılaştırılan grupların, incelenen terapötik müdahale dışında, prognozu belirleyen tüm faktörlerin aynı dağılımını ne ölçüde sağlayabildiklerine bağlıdır.

Örnekleme. Araştırmaya konu olan hastalığa sahip hastaların çalışmaya dahil edilmemesinin birçok nedeni arasında aşağıdaki üç neden başlıcalarıdır:

• 1) Hastalar belirlenmiş dahil edilme kriterlerini karşılamıyor. Bu, hastalığın atipik doğası, diğer hastalıkların varlığı, hastalığın kötü prognozu ve hastanın reçete edilen tedaviye uymama olasılığının yüksek olmasıdır. Bu sınırlama çalışmanın güvenilirliğini arttırır: tedavinin kendisiyle ilgili olmayan sonuçların olasılığı azalır.
• 2) Hastanın deneylere (klinik araştırmalara) katılmayı reddetmesi durumunda.
• 3) Araştırmanın erken aşamalarında reçete edilen tedavi yöntemini sıkı bir şekilde takip edemeyen hastalar hariç tutulmuştur. Bu, mali ve terapötik çabaların boşa gitmesini ve çalışmanın güvenilirliğinin azalmasını önleyecektir.

RCT'lerin yapısı için aşağıdaki seçenekler ayırt edilir.

Paralel- Aktif müdahale ve kontrol gruplarında paralel (eş zamanlı) araştırmalar birbirinden bağımsız olarak yürütülür. Bu en yaygın araştırma yapısıdır.

Geçmek- Bir “arınma” dönemiyle ayrılmış (önceki müdahalenin etkisini ortadan kaldırmak için) tedavi yöntemlerinin sıralı olarak değiştirildiği bir grup hastada yürütülen bir çalışma. Stabil ve genellikle kronik patolojik durumu olan hastalarda da benzer çalışmalar yürütülmektedir.

Buhar odası - Ana gruptaki her katılımcının, genellikle bazı ortak özelliklere göre seçilen kontrol grubundaki bir katılımcıya karşılık geldiği, bir klinik denemede grup oluşturma yöntemi.

Ardışık - Durdurma kararının gruplar arasında farklılıklara ulaşıldığında verildiği bir çalışmayı yürütmenin bir yolu (genellikle çalışma önceden belirlenmiş bir zaman sınırında durdurulur).

Faktör protokolü -Çalışma, müdahale kombinasyonlarının kullanıldığı gruplar halinde yürütülmüştür. Örneğin, 2x2 faktöriyel protokolünde (iki tedavi için), dört grup oluşturulur; bunlardan ikisi tedavilerden birini kullanır, üçüncüsü ikisini de kullanmaz ve dördüncüsü her ikisini de kullanır. Faktör modeli aynı zamanda bir ilacın farklı dozlarının ve ilaç kombinasyonlarının etkisini değerlendirmek için de kullanılır.

Uyarlanabilir - Kümülatif tahminlere göre, en kötü muameleyi gören gruptaki katılımcıların kayıtları, çalışma ilerledikçe azalmaktadır.

Tasarım: Zelena -Çalışma müdahale grubuna atanan katılımcılara müdahaleden çekilip kontrol grubuna girme fırsatı verilir. Hastaların güçlü tercihlere sahip olduğu müdahaleleri incelerken faydalıdır.

Paralel CI yapısıyla karşılaştırıldığında, diğer seçeneklerin hem gerçekleştirilmesi hem de sonuçlarının anlaşılması nispeten karmaşıktır ve genellikle paralel yapı uygunsuz veya imkansız göründüğünde kullanılır. Bu tür yapılara sahip testlerin tasarımı ve elde edilen verilerin analizi, bir istatistik uzmanına danışılmasını gerektirir.

Gerçekleştirilen test pratik değeri, karmaşıklığı ve etkinliği ile karakterize edilir. Tedavi sonuçları tekrarlanabilir ve rutin klinik uygulamalara uygulanabilir olmalıdır. İncelenen müdahalenin müdahaleden yeterince farklı olup olmadığını bilmek gerekir. alternatif yöntemler tedavi.

Üzerinde çalışılan tedavi yönteminin (ilacın) değeri yalnızca sonuçlarının diğer terapötik önlemlerin etkisiyle karşılaştırılmasıyla değerlendirilebilir; alan gruplar arasında karşılaştırmalar yapmak çeşitli tedaviler. Veya bir tedavi yönteminin etkisini yokluğuyla karşılaştırabilirsiniz. İkinci yöntem, incelenen müdahaleyle hem ilişkili hem de ilgisiz sağlık hizmetlerinin genel etkisini tahmin etmemizi sağlar.

Plasebo tedavisi. Bir çalışma tedavisinin (ilacın) etkisini plaseboyla karşılaştırabilirsiniz. Plasebo dozaj formu görünüm, renk, tat ve koku açısından test ilacından ayırt edilemez, ancak spesifik bir etkisi yoktur (örneğin, glikoz tabletleri veya izotonik solüsyon enjeksiyonları). Plasebo etkisi - hastanın durumundaki bir değişiklik (kendisi veya hasta tarafından not edilir). uzman hekim) ilacın farmakodinamik etkisinden ziyade tedavi gerçeğiyle ilişkilidir. Plasebo etkisi araştırmacılar tarafından spesifik tedavi etkilerini ölçmek için temel seviye olarak kabul edilir. Bir tedavinin spesifik ve spesifik olmayan etkileri arasında ayrım yapmak gerekir. objektif değerlendirmesi için müdahale. klinik randomize çalışma örneği

Klinik ilaç denemelerindeki plasebolar aşağıdaki amaçlar için faydalıdır:

• 3) ilacın gerçek farmakodinamik ve psikolojik etkileri arasında ayrım yapmak;
• 4) ilacın etkileri ile spontan periyodik remisyonlar ve diğer dış faktörlerin etkisi arasındaki fark;
• 5) yanlış negatif sonuçlar almaktan kaçının.

Çalışma tedavisini olağan tedaviyle karşılaştırmak mümkündür; bu, geleneksel tedavinin etkili olduğunun gösterildiği durumlarda kabul edilebilir.

kör yöntem.

• 6) hastaları müdahale gruplarına dağıtan araştırmacılar, sonraki her hastaya hangi tedavinin verileceğini bilmiyor;
• 7) hastalar ne tür bir tedavi aldıklarını bilmemelidir;
• 8) denetçi doktorlar hastaya hangi tedavinin (ilaç) reçete edildiğini bilmemelidir;

Belirli bir konuyu incelemek için tedavi edici etki müdahale (ilaç) için hastaları rastgele gruplara atamak gerekir; rastgeleleştirme yoluyla. Rastgeleleştirme - optimal yöntem Hastaları gruplara ayırırken sistematik hatayı önleyen tedavi seçimi. Randomizasyon, hastaların ağırlıklı olarak aynı özelliklere sahip gruplara ayrılmasına olanak tanır.

Deneme katılımcıları kimin ne tür bir tedavi aldığını bilirse davranışlarının değişme olasılığı vardır ve bu da önyargıya neden olabilir. Bu etkiyi azaltmak için uygulayın kör yöntem. Klinik çalışmalarda körleme aşağıdaki düzeylerde gerçekleştirilebilir:

• 9) hastaları müdahale gruplarına dağıtan araştırmacılar, sonraki her hastaya hangi tedavinin verileceğini bilmiyor;
• 10) hastalar ne tür bir tedavi aldıklarını bilmemeli;
• 11) denetçi doktorlar hastaya hangi tedavinin (ilaç) reçete edildiğini bilmemelidir;

“Tek kör yöntem” (hasta bilgilendirilmez) veya “çift kör yöntem” (hem hasta hem de araştırmacı bilgilendirilmez) kullanılır. Dolayısıyla “çift-kör” yöntemi, yanlılığın çalışmanın sonuçları üzerindeki etkisini önleyen bir kontrol türü olarak hizmet vermektedir.

Kör (maskelenmiş) bir tasarım kullanan randomize kontrollü araştırmaların sonuçlarına, tedavinin etkilerine ilişkin diğer bilgilere göre öncelik verilmelidir. Ancak bu tür testlerin sınırlamaları vardır: pahalıdırlar; çalışılan hastalığa sahip yeterli sayıda hasta olmayabilir; deneyin süresi; doktorların ve hastaların klinik araştırmalar ve diğerleri yapma ihtiyacı konusunda yanlış anlaşılması. Pek çok klinik soru için, randomize klinik araştırmaların sonuçlarına güvenmek her zaman mümkün veya pratik değildir; bu nedenle başka kanıtlar da kullanılır.

Klinik araştırma tasarımının ana hükümlerinden biri randomizasyondur, yani. deneyim seçeneklerini nesneler arasında rastgele dağıtma süreci. Tedavi seçeneklerinin rastgele atanması, gelişigüzel seçim yoluyla gerçekleştirilemez. Eğer seçim sürecine bir insan dahil oluyorsa, hiçbir seçim modelinin tamamen rastgele olduğu düşünülemez. Araştırma katılımcılarının, çalışmanın sonuçlarını etkileme fırsatına sahip olmaları halinde, bu fırsattan mutlaka yararlanılacağı uygulamadan bilinmektedir. Randomizasyonun amacı tam olarak kontrol grubunun deney grubundan sadece tedavi yöntemi açısından farklı olduğu hastaların seçimini sağlamaktır.

"Şans" sözcüğü, günlük konuşma dilindeki anlamıyla, belirli bir amacı olmayan herhangi bir seçilim yöntemine uygulanır. Bununla birlikte, bir kişinin yaptığı seçim tam anlamıyla rastgele değildir, çünkü pratikte eşit derecede olası olduğunu düşünmek için nedenlerin olduğu olayları eşit sıklıkla seçmez.

Gerçekten rastgele bir seçim prosedürü elde etmenin tek bir yolu vardır - rastgele sayı üreteci (veya tablo) kullanmak gibi insan kontrolünden bağımsız bir yöntem kullanmak.

Bu yüzden, basit Rastgeleleştirme böyle bir tablonun doğrudan uygulanmasına dayanmaktadır. Rastgele sayılar tablosundaki sayılar, tek basamaklı sayıların her birinin tablonun herhangi bir yerinde görünme olasılığı aynı olacak şekilde gruplandırılmıştır (tekdüze dağılım). Tablonun en sol sütunu satır numaralarını, üst satırı ise 5 sütun halinde gruplandırılmış sütun sayılarını temsil eder. Başlangıç ​​noktası (çıkarılan rastgele sayılarda kaç karakter olması gerektiğine bağlı olarak belirli bir sayı ile bir çizginin ve bir sütunun (veya sütunların) kesişimi) ve hareket yönü keyfi olarak seçilir. Gruplara ayrılması gereken hastaların sayısı hangi sayıların seçileceğini belirler: ne zaman P< Yalnızca 10 tek haneli sayı; ne zaman ve = 10-99 - iki basamaklı, vb. Örneğin, 99 hastayı üç gruba dağıtmak için, rastgele bir sıra ile iki bitişik sütunun kesiştiği noktada bir başlangıç ​​noktası ve hareket yönünü seçiyoruz. İki basamaklı sayıları seçiyoruz. 1-33 numaralarla karşılaştıktan sonra bir sonraki hastayı birinci gruba, 34-66 numarayı ikinci gruba, 67-99 numarayı ise üçüncü gruba yerleştireceğiz. İki gruba dağıtmak için şu şekilde ilerleyebilirsiniz: çift sayılarla karşılaştıktan sonra bir sonraki hastayı birinci gruba, tek sayıları ikinci gruba gönderin. Ancak bu yöntem farklı boyutlarda grupların oluşmasına yol açabilmektedir.

Yöntem bu dezavantajdan muaftır ardışık sayılar. Her hastaya, rastgele sayılar tablosundan rastgele bir sayı olan bir sayı atanır. Bu sayılar daha sonra artan sırada sıralanır ve tedaviler seçilen kurala göre tahsis edilir. Örneğin, iki gruba dağıtım için: sıralı satırdaki çift sayılar birinci grup, tek sayılar ise ikinci gruptur. Ancak gruplardaki hasta sayısı ancak randomizasyon işleminin sonunda dengelenmektedir.

Yöntem uyarlanabilir randomizasyon destekler eşit sayı hastalar randomizasyon işlemi boyunca gruplar halinde. İÇİNDE Genel görünüm Bu prosedür aşağıdakileri varsayar: tedavinin başlangıcında hastalar eşit olasılıkla dağıtılır, ardından bir sonraki hastanın hangi gruba atanacağını belirlemeden önce önceden oluşturulmuş grupların sayısı tahmin edilir. şu an gruplar. Grup sayısı aynı ise tedavi eşit olasılıkla dağıtılır; gruplardan birinin sayısı diğerinden fazla ise o grupta yer alma olasılığı azalır.

Rastgeleleştirme süreci ve yöntemi boyunca eşit grup büyüklüklerini iyi korur rastgeleleştirmeyi bloke edin. Çalışmaya dahil edilmesi gereken hastalar şartlı olarak eşit bloklara bölünür. Bir blok içerisinde tedavi yöntemleri, aynı sayıda hastanın farklı yöntemlerle tedavi edileceği şekilde dağıtılır ancak tedavi atamalarının sırası farklıdır. Bloklar daha sonra örneğin bir rastgele sayı tablosu kullanılarak rastgele dağıtılır.