), klinik deneyleri organize etmek ve yürütmek için randomizasyon ve kod açıklaması gibi önemli prosedürleri ele alacağız.

Dönem " rastgeleleştirme"İngilizceden geliyor. Rastgele (rastgele yapılan veya seçilen, düzensiz) kelimeleri ve klinik araştırma bağlamında, deneklerin ana (lar) ve kontrol (ler) gruplarına atanması sürecinin rastgele doğasını belirtir. Bir randomizasyon prosedürünün kullanılması, çalışma ilacı/ilaçları ile kontrol arasındaki farkların ölçülmesi için daha güvenilir bir istatistiksel temel sağlar ve prognostik faktörlerin (bilinen ve bilinmeyen) daha eşit bir şekilde dağıtılmasına katkıda bulunur. Körleme prosedürüyle birlikte, randomizasyon, deneklerin tedavi gruplarına dağıtımıyla ilişkili sistematik hatayı (rastgele olmayan, çalışma sonuçlarının gerçek değerlerden tek yönlü sapması) en aza indirmemize olanak tanır (önyargılı dağıtımın imkansızlığını garanti ettiği için). Bu nedenle, randomize çalışmalar, herhangi bir randomizasyon prosedürünün bulunmadığı çalışmalara göre daha kanıta dayalı ve bilgilendirici olarak kabul edilir ve altın kanıt standardı (Sınıf I) randomize, çift kör, kontrollü çalışmalardır. Her spesifik klinik araştırmadaki randomizasyon prosedürü, protokol tarafından önceden belirlenir, sıkı bir şekilde takip edilmeli ve bundan tüm sapmalar, çalışma raporuna dahil edilmelidir (nihai sonucu etkileyen faktörler olarak).

Baş araştırmacının ve yetkili ortak araştırmacıların randomizasyonla ilgili temel sorumlulukları ICH GCP'nin ilgili maddesinde belirtilmiştir:

4.7. Araştırmacı, varsa çalışmanın rastgeleleştirme prosedürlerine uymalı ve kodun açıklanmasının yalnızca protokole uygun olarak gerçekleşmesini sağlamalıdır. Çalışma kör bir şekilde yürütülüyorsa, araştırmacı, araştırma ilacının/ilaçlarının körlemesinin zamanından önce kaldırılmasını (örn. kazara körlemenin kaldırılması veya ciddi bir advers olay nedeniyle körlemenin kaldırılması) destekleyiciye derhal bildirmeli ve açıklamalıdır.

Bu gereklilikleri getirmenin temel amacı (aynı zamanda rastgeleleştirmenin kendisi de) araştırmacı düzeyinde sistem hatasıyla mücadele etmektir. Açıkçası, protokolde açıklanan randomizasyon prosedürünün, diğer tüm prosedürler gibi kesinlikle takip edilmesi gerekir. Bir klinik bölgede randomizasyon prosedürünün ihlal edilmesi durumunda tüm çalışmanın sonuçları sorgulanabileceğinden, her bir araştırmacı için öngörülen talimatları izlemenin önemini abartmak zordur. Bildiğiniz gibi klinik araştırma sırasında yapılan her türlü eylemin dikkatle belgelenmesi gerekir. Kör bir araştırmada randomizasyon kodunun zamanından önce açıklanması (yani, belirli bir deneğin hangi tedaviyi gördüğünün keşfedilmesi), verilerin toplanmasını ve değerlendirilmesini etkileyen bir olaydır ve araştırmacı, destekleyiciyi (veya temsilcilerini) derhal bilgilendirmelidir. tam bir açıklama yapın ve ardından verilen talimatları izleyin. Ortak araştırmacılardan birinin üzerinde anlaşmaya varılan prosedürleri takip etmemesi nedeniyle kural açıklaması meydana gelirse, sorumlu araştırmacı, tekrarı önlemek için personele ek eğitim sağlamalı (ve bu gerçeği çalışma dosyasında belgelemelidir).

Soru cevap
Ne tür rastgeleleştirme vardır? Avantajları ve dezavantajları nelerdir?

Vurgulamak sabit rastgeleleştirme(basit, blok ve katmanlı), dinamik dağıtım(“asimetrik para” yöntemi ve uyarlanabilir rastgeleleştirme). Sabit randomizasyonda hasta, özel tablolardan elde edilen veya bir bilgisayar programı kullanılarak oluşturulan rastgele sayılara göre bir gruba veya diğerine atanır. Basit Rastgeleleştirme, deneklerin gruplara eşit şekilde dağıtılmasını içerir. Yani ana ve kontrol olmak üzere iki grup varsa, yani tedavi grubunda olma olasılığı kontrol grubunda olma olasılığına eşit ve %50'ye eşittir. Bu durumda çalışmanın belirli bir aşamasında grup sayısında önemli bir farklılık, yaş, cinsiyet, hastalığın şiddeti ve diğer özelliklere göre gruplar arasında dengesizlik ortaya çıkabilir. Yöntem blok rastgeleleştirmeçalışmanın her zamanındaki denek sayısı açısından gruplar arasında daha fazla denge elde edilmesine yardımcı olur - bu durumda rastgeleleştirme dizisi, içinde rastgele dağıtımın gerçekleştirildiği belirli uzunluktaki bloklardan oluşur.

Örnek 16 deneğin blok rastgeleleştirilmesi için tamamlanmış rastgeleleştirme dizisi (blok boyutu sabittir) şekilde gösterilmektedir. “A”, A grubuna, “B” - B grubuna dağıtım anlamına gelir, blok uzunluğu 4'tür, protokole uygun olarak bir veya başka bir gruba dağıtım olasılığı% 50'dir. Bu örnekte, rastgele seçilen ilk hasta A grubuna, ikinci ve üçüncü hasta B grubuna atanacak ve 16. hasta A grubuna atanana kadar bu şekilde devam edecektir. Araştırmacının randomizasyon sırasına erişimi yoktur ve bu durumu bilmiyor. sonraki her konunun hangi gruba atanacağı.

Bununla birlikte, blok rastgeleleştirme ile araştırmacı, bir sonraki deneğin hangi gruba tahsis edileceğini tahmin edebilir (blok boyutu, blok içindeki önceki tahsisler biliniyorsa ve blok içindeki iki gruptan birinde tam kadro mevcutsa) - örneğin, blok uzunluğunun 4 olduğu biliniyorsa şekildeki 7 ve 8 numaralı hastaların A grubuna, 5 ve 6 numaralı hastaların da B grubuna tahsis edileceği açıktır. Bu olasılığı önlemek için rastgele belirleme yöntemini kullanabilirsiniz. blok boyutu (rastgele sayı üreteci kullanarak) veya sabitse blok boyutu hakkındaki bilgileri açıklamaz.

ÖNEMLİ!

Her ne kadar bir klinik araştırma protokolü randomizasyon ilkesini, belirli bir gruba atanma olasılığını ve prosedürü gerçekleştirmek için kullanılan teknik yöntemi tanımlasa da, protokol, araştırmacının randomizasyon sonucunu tahmin etmesine olanak tanıyan spesifik ayrıntıları içermemelidir. belirli bir konu (örneğin, blok rastgeleleştirmedeki blokların uzunluğu). Bu gereklilik ICH E9 belgesinde yer almaktadır.

Şu tarihte: tabakalı (tabakalı) randomizasyon Tedavi sonuçlarını önemli ölçüde etkileyebilecek herhangi bir veya daha fazla (genellikle ikiden fazla değil) önemli işaret dikkate alınır ve bu nedenle gruplar arasında eşit olarak dağıtılmalıdır. Bu tür belirtiler cinsiyet, yaş, ana tanı, temel (çalışma dışı) tedavinin ana ilacı, kabul sırasındaki durumun ciddiyeti vb. olabilir. Bu, bu şekilde oluşturulan bireysel numunelerin (tedavi gruplarının), ana prognostik faktörler açısından genel popülasyonu (klinik araştırmaya dahil edilen tüm denekler) temsil etmesini sağlamak için yapılır; diğer bir deyişle, her tedavi grubu, kompozisyon açısından genel popülasyon popülasyonuna mümkün olduğunca benzer bu çalışma.

Yöntem "asimetrik para" herhangi bir göstergeye göre gruplar arasında daha fazla denge sağlanmasına olanak tanıyacaktır. dinamik değişim belirli bir gösterge için grupların mevcut dengesine bağlı olarak deneklerin bir gruba veya diğerine dahil edilme olasılığı. Bu nedenle, denek sayısına göre grupların mevcut dengesini sağlamak için aşağıdaki algoritma kullanılır: Bir denek bir çalışmaya dahil edildiğinde, onu daha az katılımcılı bir gruba atama olasılığı %50'den fazla olacaktır (genellikle bir olasılık %66,6 kullanılmıştır) ve belirli bir aşamada grup sayısı eşitse bir sonraki ders için iki gruptan birine atanma olasılığı %50'dir.

Yöntemler uyarlanabilir randomizasyon deneklerin gruplara dağılımının çalışmanın sonunda gerçekleştirileceği şekilde gerçekleştirildiği klinik araştırmaların uyarlanabilir tasarımında kullanılır en büyük sayı denekler en etkili (veya en güvenli) ilacı veya çalışma ilacının dozunu aldı.

Bu gibi durumlarda, hastaların bir tedavi grubuna veya diğerine atanma olasılığı, ara veri analizlerinin sonuçlarına göre dinamik olarak değişir. Tepkiye uyarlanabilir rastgeleleştirmenin birçok yöntemi vardır - örneğin, Kazananı Rastgele Oyna yöntemi, Fayda Dengeleme Modeli, Maksimum Faydalı Model.

Kazanan için oynamanın avantajı, daha fazla hastanın daha etkili tedavi görmesidir. Bu yöntemin dezavantajları arasında örneklem büyüklüğünün hesaplanmasındaki zorluk; bir sonraki konunun çalışmaya dahil edilmesinden önce her bir önceki konuya ilişkin sonuçların belirlenmesi ihtiyacı; Kör klinik araştırmalarda verilerin periyodik veya sürekli olarak açıklanması. Bu eksikliklerle mücadele etmek için hastaları gruplara atama sürecinin otomasyonu geliştirilerek kullanılır. yazılım ve çalışmanın adım adım yürütülmesi.

Uyarlanabilir bir randomizasyon yöntemi olarak faydaya dayalı bir model kullanıldığında, bir hastayı bir gruba veya diğerine atama olasılığı, her tedavi seçeneğine verilen olumlu yanıtın oranına ve halihazırda o gruba atanmış deneklerin oranına dayalı olarak hesaplanır.

Maksimum faydalı modelin kullanıldığı uyarlanabilir randomizasyon durumunda, bir sonraki hasta her zaman daha fazla hasta bulunan (veya modele göre beklenen) gruba tahsis edilir. yüksek verim tedavi.

Ancak uyarlanabilir randomizasyon yöntemlerini kullanmanın bazı zorlukları ve özellikleri vardır. Kör tasarımda, örneğin verilerin periyodik veya sürekli olarak açıklanmasını sağlamak gerekir (buna genellikle ayrı bir "kör olmayan" istatistikçi grubu dahil olur); veri analizinin hızı, alınma hızına bağlıdır, bu nedenle bir sonraki hastanın rastgele seçimi, önceki deneğin tepkisi vb. dikkate alınmadan gerçekleşebilir.

Soru cevap
Klinik araştırmalarda randomizasyonun uygulanmasına yönelik temel pratiklikler nelerdir?

Randomizasyon doğrudan klinik bölgede veya merkezi olarak yapılabilir. İlk durumda zarf yöntemi sıklıkla kullanılır. Bu durumda, sponsor (istatistik departmanı veya randomizasyon prosedüründen sorumlu yüklenici) araştırmacıya, her biri karşılaştırılan tedavilerden birini gösteren bir dizi numaralı ve mühürlü zarf sağlar. Bir hasta çalışmaya dahil edildiğinde araştırma hekimi, protokolün öngördüğü prosedüre göre hastaya bu zarflardan birini verir ve açmadan (çift-kör tasarımda) ilgili çalışma ilacını verir. zarf numarası. Acil ihtiyaç durumunda (örneğin yaşamı tehdit eden ciddi bir yan etki), araştırmacı ilgili zarfın çıktısını alarak deneğin hangi ilacı aldığını bulma olanağına sahiptir.

ÖNEMLİ!

Rastgelelik kodunun tesadüfen veya kasıtlı olarak açıklanması durumunda araştırmacı, bu durumu derhal sponsora bildirmek ve böyle bir kararın/olayın özünü ve nedenini yazılı olarak belirtmekle yükümlüdür.

Zarf yönteminin bir avantajı, bir hastayı rastgele seçerken araştırmacının göreceli özerkliğidir; bu, iletişim hatlarının teknik durumuna bağımlılığı ortadan kaldırır. Bununla birlikte, aynı özerklik aynı zamanda bir dezavantajdır - potansiyel rastgele seçilmiş deneklerin sayısı mevcut zarfların sayısıyla sınırlıdır, araştırmacı zarflara yetkisiz kişilerin erişimini önlemek için zarfların güvenli bir şekilde saklanmasını sağlamalıdır, sponsor depolamayı düzenli olarak izlemelidir Zarfların modu ve durumu.

Son zamanlarda bazı yöntemlerle merkezi randomizasyon yaygınlaştı. Bu durumda, bir deneği bir tedavi grubuna atamak için, çalışma doktoru (telefon, faks veya İnternet yoluyla) onun hakkında tanımlayıcı ve önemli bilgiler sağlar (genellikle adın baş harfleri ve doğum yaşı/yılı tanımlayıcı bilgilerdir; önemli bilgiler hastanın durumuna bağlıdır). uygulanan sınıflandırma - örneğin ana teşhis veya durumun uygun ölçekte ciddiyeti) randomizasyon prosedüründen sorumlu departmana iletilir. Yanıt olarak araştırmacı, bu hasta için tedavi grubu veya ilaç paket numarası (çalışmanın çift kör olması durumunda) hakkında bir mesaj alır; hataları önlemek için sözlü bilgiler faks veya e-posta yoluyla çoğaltılır. Kodun açıklanması gerekiyorsa araştırmacı, çalışmaya başlamadan önce aldığı talimatlar doğrultusunda randomizasyonu yürüten departmana talepte bulunur. Merkezi rastgeleleştirmeyi gerçekleştirmek için genellikle tam otomatik telefon iletişim sistemleri (etkileşimli sesli yanıt sistemleri (IVRS) veya İnternet iletişimleri) etkileşimli web yanıt sistemleri (IWRS) kullanılır. Merkezi randomizasyon yöntemlerinin avantajları arasında yetkisiz erişime karşı daha yüksek koruma, yeni hastalar hakkındaki bilgilerin çalışma veritabanına hızlı girişi, araştırma merkezinde koşullu olarak sınırsız sayıda potansiyel randomize denek ve daha akıcı bir kod açıklama prosedürü yer alır. Dezavantajı iletişim ve ekipmanın teknik durumuna bağımlılıktır.

ÖNEMLİ!

Tipik olarak IVRS ve IWRS sistemlerini kullanırken, araştırma ekibinin her yetkili üyesine sisteme benzersiz bir erişim kodu atanır. Bu kod gizli tutulmalı ve iş arkadaşlarınızla paylaşılmamalıdır. Araştırma ekibi üyelerinden biri zarfını evde unutup yardım isterse, rastgeleleştirme prosedürünü kendiniz gerçekleştirebilirsiniz ancak hiçbir durumda ona erişim kodunuzu vermeyin. Bu, uygun dokümantasyon ve gerekirse prosedürlerin daha sonra tekrarlanması (denetim takibi) açısından önemlidir.

Soru cevap
Randomize çalışmalarda körleme türleri nelerdir?

Açık randomize bir çalışma - hem hasta hem de doktor, randomizasyondan hemen sonra ne tür bir tedavinin kullanılacağını öğrenir. Bu tür bir çalışma genellikle incelenen müdahalenin tam bir simülasyonunu oluşturmanın çok zor veya etik açıdan uygun olmadığı durumlarda kullanılır (örneğin, bir karşılaştırma). konservatif tedavi cerrahi dekompresyonla birlikte serebral ödem).

Basit, kör, randomize bir çalışma - hastaya kullanılan tedavinin türü hakkında bilgi verilmez ve bu nokta, çalışma için hastadan bilgilendirilmiş onam alınırken hastayla önceden tartışılır. Doktor, randomizasyon işleminden sonra hastanın hangi tedavi seçeneğini alacağını bilecektir.

Çift-kör randomize çalışma - ne doktor ne de hasta hangi müdahalenin kullanılacağını bilmiyor. Araştırma ilacının klinik bölgede ex tempore uygulama için hazırlanmasının gerekli olduğu durumlarda (örneğin belirli bir miktar ile seyreltilmiş olarak) tuzlu su çözeltisi), araştırma ekibinden en az bir kişi (doğrudan çözümün hazırlanmasında yer alan), hastanın tam olarak ne aldığını bilecektir. Kural olarak, bu gibi durumlarda, klinik bölgeye iki bağımsız klinik araştırma monitörü atanır; bunlardan biri yalnızca "kör" araştırmacıların, ikincisi ise yalnızca "kör olmayan" araştırmacıların belgelerini kontrol eder. Hastaların tedavi gruplarına tahsisinin gizli tutulmasının, hem hastanın kendisi hem de onu gözlemleyen "kör" araştırmacı tarafından tedavi sonuçlarının tarafsız bir şekilde değerlendirilmesi için gerekli olduğunu anlamak son derece önemlidir, bu nedenle "kör olmayan" personel hiçbir durumda bu bilgileri paylaşmamalıdır. meslektaşlarıyla sahip oldukları bilgiler.

Üçlü-kör randomize çalışma - ne hasta, ne doktor, ne de çalışma sonuçlarını işleyen istatistikçi, karşılaştırılan grupların her birindeki müdahalenin türü hakkında bilgi sahibidir. Önemli çalışmalar genellikle veri tabanı tamamen tamamlanıp kapatılmadan önce etkililik ve güvenliliğe ilişkin ara analizler yürütmek üzere bağımsız bir veri inceleme komitesi oluşturur. Elbette komite üyelerinin zaten şifresi çözülmüş verileri alması, yani her hastanın hangi tedaviyi gördüğünü bilmesi önemlidir. Üçlü-kör bir çalışma durumunda, komiteye rapor vermek için ayrı bir bağımsız "kör olmayan" istatistikçi veya istatistikçi grubu kullanılır. N

Alexander Alexandruk, Pavel Babich

NE TÜR RANDOMİZE KLİNİK ÇALIŞMALAR VARDIR? RANDOMİZE KLİNİK ÇALIŞMALARIN AVANTAJLARI VE DEZAVANTAJLARI

Randomize çalışmalar açık veya kör (maskeli) olabilir. Hem hasta hem de doktor, randomizasyondan hemen sonra bu hasta için ne tür bir tedavinin kullanılacağını biliyorsa, randomize bir araştırma açık olarak kabul edilir. Açık pratik egzersizlerÖğrenciler "kör" bir çalışmanın tasarımını kolayca ve hızlı bir şekilde hatırlarlar. Kör çalışmada hastaya kullanılan tedavinin türü hakkında bilgi verilmez ve çalışma için bilgilendirilmiş onam alınırken bu husus hastayla önceden tartışılır. Doktor, randomizasyon işleminden sonra hastanın hangi tedavi seçeneğini alacağını bilecektir. Çift-kör bir çalışmada ne doktor ne de hasta, belirli bir hasta için hangi müdahalenin kullanıldığını bilmiyor. Üçlü kör çalışmada hasta, doktor ve çalışma sonuçlarını işleyen araştırmacı (istatistikçi) müdahalenin türünden habersizdir. Şu anda dünya pratiğinde "altın standart", çift veya üçlü "kör" kontrollü randomize kontrollü (prospektif) çalışmalardır.

Çalışmalar tek merkezli veya çok merkezli olabilir. Çok merkezli RKÇ'ler yürütülürken, denemelere birden fazla kurumun katılması, tüm prognostik göstergelerde homojen olan geniş bir örneklemin oluşmasını sağlar. kısa vadeli.

Randomize kontrollü çalışmaların avantajları ve dezavantajları

Avantajları:

• · Araştırma sonuçları araştırmacıların görüşüne bağlı değildir, sistematik hatanın büyük bir etkisi yoktur. gruplar arasında farklılık olmamasını sağlar.
• · Yürütmenin en ikna edici yolu
• Bilinen ve bilinmeyen karıştırıcı faktörlere yönelik kontroller
• Daha sonra meta-analiz imkanı

Kusurlar:

• · Yüksek fiyat.
• · Metodoloji karmaşıktır, hasta seçimi zordur (genellikle çalışmalarda, ne kadar büyük olursa olsun, belirli bir hastalığa sahip tüm popülasyondaki hastaların yalnızca %4-8'i dahil edilebilmektedir), bu da hasta sayısının azalmasına yol açmaktadır. sonuçların popülasyona genellenebilirliği, yani. Çalışmada kanıtlanmış sonuçlar yalnızca randomize çalışmalara dahil edilenlerle aynı hastalara genişletilebilir.
• · Etik konular.

Rastgele kontrollü klinik araştırmalar(RKÇ'ler) geçen yüzyılın ortasından beri yürütülmektedir. Onların hümanist odak noktası, bilim camiasının İkinci Dünya Savaşı sırasında insan deneylerine verdiği tepkiydi. faşist toplama kampları. RCT'ler kanıta dayalı tıbbın temelidir, çünkü bunların temelinde kanıta dayalı kararlar alınır ve meta-analiz yapılır. Bu nedenle planlama ve uygulama özellikleri üzerinde daha ayrıntılı durmanız tavsiye edilir. RKÇ'ler, karşılaştırılan grupların çeşitli türde analiz edilmiş müdahaleler aldığı ve kontrol grubunun modern kavramlara göre standart tedavi aldığı prospektif bir çalışma sırasında incelikli ve hassas operasyonel ve istatistiksel yöntemlerin kullanılmasını içerir.

Modern RCT'lerin ayırt edici bir özelliği, etik standartlara sıkı sıkıya bağlılıktır. Herhangi bir RCT'nin başlayabilmesi için protokolünün ulusal veya bölgesel bir etik kurul (genellikle her ikisi) tarafından onaylanması gerekir. Gelecekte etik kurul, RCT sırasında ortaya çıkan ciddi yan etkiler ve protokoldeki tüm değişiklikler konusunda bilgilendirilmelidir. Potansiyel bir katılımcı, çalışmaya dahil edilmeden önce, çalışmanın amacını, olası komplikasyonları veya rahatsızlıkları, hastanın çalışmaya katılımıyla ilişkili yararları ve erişilebilir bir biçimde ortaya koyan bir bilgilendirilmiş onam formunu gönüllü olarak imzalamalıdır. alternatif yöntemler tedavi. Hasta, uygulamanın herhangi bir aşamasında bu klinik araştırmaya katılma veya katılmama kararının, yönetimin ilerideki taktiklerini hiçbir şekilde etkilemeyeceği ve RCT'ye katılımını istediği zaman sonlandırabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Hasta ancak bilgilendirilmiş onam alındıktan sonra çalışmaya katılabilir. Bir RCT bir alt çalışmanın yürütülmesini içeriyorsa

Ek inceleme gerektiren durumlarda hastanın bilgilendirilmiş onamının da alınması gerekir. Bazı durumlarda, örneğin çocuklarda RCT yürütülürken, bilgilendirilmiş onam ebeveynler veya vasiler tarafından imzalanır.

ÇALIŞMANIN AMAÇ VE HEDEFLERİ

Yeni tedavileri ve teşhisleri değerlendirmek için kullanılabilecek iki ana çalışma türü vardır: kontrollü ve kontrolsüz. Yeni tedavilerin kontrolsüz klinik araştırmalarına (mevcut bir tedavi veya plasebo ile karşılaştırma yapılmadan) yalnızca istisnai durumlarda izin verilir: yeni yöntem tedavi edilemez bir hastalıktan muzdarip hastalarda hayat kurtarmanıza veya prognozu radikal bir şekilde iyileştirmenize olanak tanır (şu anda bu çalışmaların çoğu HIV enfeksiyonu ile ilgilidir). Bu durumda bile yeni yöntemin beklenen faydasının ikna edici ve örneğin insülinin tip I diyabetteki etkisi ile karşılaştırılabilir olması gerektiği vurgulanmalıdır.

Kontrolsüz klinik araştırmalar, yeni bir tedavi yönteminin farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerinin sağlıklı gönüllüler ve sınırlı sayıda hasta üzerinde belirlendiği, klinik denemelerinin faz I ve II aşamalarında yeni ilaçlar incelenirken öne çıkıyor.

Kontrollü klinik araştırmaların yürütülmesinin önemi artık önemli ölçüde arttı, çünkü bunlar yalnızca kanıta dayalı tıp için değil, aynı zamanda klinik tez araştırması da dahil olmak üzere rutin bilimsel çalışmalar yapılırken de gerekli.

Bir RCT'nin planlanması, çalışmanın yenilik ve pratik önemi ile ayırt edilen amaç ve hedeflerinin formüle edilmesiyle başlar. Araştırmanın amacı hem bilimsel yenilik hem de pratik önem açısından ayırt edilmelidir. Örneğin, SYST-EUR tam da böyle bir çalışmaydı; sonuçları, tamamen doğru olmayan bir meta-analizin sonuçlarına dayanan bir eleştiri dalgasına maruz kaldığında, arteriyel hipertansiyon tedavisinde kalsiyum antagonistlerinin büyük ölçüde rehabilite edildiği bir çalışmaydı.

Bu nedenle, kural olarak, büyük, çok merkezli RCT'ler, kendi alanlarında tanınmış uzmanlar tarafından planlanmaktadır. Her yeni RCT, tasarım ve buna katılan hasta popülasyonu (dahil etme ve hariç tutma kriterlerine göre belirlenir) açısından orijinaldir, dolayısıyla mevcut protokoller, adaptasyon için belirli bir temel oluştursalar da tamamen yeniden üretilemez. Benzer bir problemin çözümüne örnek olarak hem tasarım hem de nihai sonuçlar açısından çok farklı iki araştırma protokolünü, ALLHAT ve ASCOT'u örnek gösterebiliriz. Ana hedefi tam olarak ifade etmek kritik öneme sahiptir. Bu nedenle örnek olarak, kronik kalp yetmezliği olan hastalarda ACE inhibitörü kaptopril ile anjiyotensin II reseptör antagonisti losartan'ın etkinliğini karşılaştıran ELITE I çalışmasını verebiliriz. İki tedavi rejimi arasında anlamlı bir fark yoktu ancak çalışmanın amacı "losartanın faydalarını kanıtlamaktı" ve bu başarılamadı. Ancak standarttan daha kötü olmadığı ortaya çıkan yeni bir ilaç sınıfı ACE inhibitörleri, oldu önemli olay kardiyologlar için. Eğer çalışmanın amacı kronik kalp yetmezliğinde losartan ve kaptoprilin eşdeğer etkinliğini kanıtlamak olsaydı, daha sonra herhangi bir tartışma ortaya çıkmazdı.

RKÇ'lerde çözülen problemlerin çok sayıda olmaması gerekir çünkü bu, yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir ve elde edilen verilerin pratikte yorumlanmasını zorlaştırabilir.

UÇ NOKTALARI

RKÇ'larda değerlendirilen "sert" ve "yumuşak" (vekil) son noktalar vardır. Kesin son noktalar arasında örneğin genel ve kardiyovasküler mortalite, felç ve miyokard enfarktüsü yer alır. Taşıyıcı uç noktaların örnekleri, sol ventriküler hipertrofi, ejeksiyon fraksiyonu, lipit seviyeleri, kan şekeri vb.'dir. R.J. Temple, vekil sonlanım noktalarını şu şekilde tanımlıyor: "...bir klinik denemede dolaylı bir son nokta; hastanın refahını, işlevsel durumunu ve hayatta kalmasını doğrudan karakterize eden, klinik olarak anlamlı bir sonucun yerini alan bir laboratuvar değeri veya semptomu. Dolaylı değişiklikler

Tedavinin neden olduğu sonuç ölçümleri, klinik olarak anlamlı bir sonuç ölçümündeki değişiklikleri yansıtmalıdır." Taşıyıcı uç noktaların kullanılması ihtiyacı, bir müdahalenin zor noktalar üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki elde edebilmesi için çok sayıda hastanın muayene edilmesi ve uzun süre takip edilmesinin gerekli olmasından kaynaklanmaktadır. Taşıyıcı son noktalar (her nozoloji için tipik), çalışmanın süresini ve buna katılan hasta sayısını önemli ölçüde azaltabilir. Ancak şunu unutmamak gerekir: Seçilen yedek noktaların, incelenen hastalığın prognozu üzerinde kanıtlanmış bir etkisi olmalıdır. Elbette seçilen son noktaların yalnızca bilimsel değil aynı zamanda klinik öneme de sahip olması gerekiyor. Objektif (örneğin, bilgisayarlı tomografi ile doğrulanan inme gelişimi), standartlaştırılmış kriterler (ekokardiyografiye göre sol ventriküler miyokardiyal kütle indeksi) ve ayrık performans göstergeleri (evet/hayır, canlı/ölü, hastaneye kaldırılma/hayır gibi göstergeler) tercih edilir. müdahalenin mutlak ve göreceli etkisinin hesaplandığı ve uygulayıcı için yorumlanması kolay olan hastaneye yatış, iyileşme/kötüleşme).

Pek çok RKÇ, müdahalenin etkinliğini ölçen birincil son noktalara ve müdahalenin diğer yönlerini (örneğin, yan etkiler, yaşam kalitesi, bilişsel bozukluk, laboratuvar parametreleri vb.) dikkate alan ikincil son noktalara sahiptir. Her ne kadar bazı durumlarda ikincisi birincil son nokta haline gelse de (örneğin, SCOPE çalışmasındaki bilişsel değişiklikler, ateroskleroz çalışmalarında kolesterol, böbrek yetmezliği, arteriyel hipertansiyon ve diyabet üzerine yapılan çalışmalarda kreatinin düzeyi).

Son zamanlarda, çeşitli göstergeleri birleştiren birleşik son noktalar olarak adlandırılan noktalar, RCT'lerde yaygın olarak kullanılmaya başlandı. Örneğin, PREAMI çalışmasında son nokta ölüm + kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırılma + kardiyak yeniden yapılanmaydı. Görüldüğü gibi burada hem sabit hem de yedek uç noktalar kullanılmaktadır.

Klinik sonuçlara ilişkin mevcut veri tabanlarının kullanılması, çalışmaları planlarken en uygun son noktaların seçilmesi görevini önemli ölçüde kolaylaştırabilir (Tablo 7.1).

Tablo 7.1. Araştırma sırasında klinik göstergelerin değerlendirilmesi için önerilen bilgi kaynakları

Modern RCT'lerin bir başka özelliği de, ana RCT içerisinde ek anket yöntemleri kullanan ve ana RCT'nin kapsamı dışında kalan ek soruların yanıtlanmasına olanak tanıyan alt çalışmaların (alt protokoller) yürütülmesidir.

Çalışmanın süresi (hastanın randomizasyon anından müdahalenin uygulanmasına kadar geçen süre)

Hastalığın nihai sonucunun değerlendirilmesi), çalışmanın amaç ve hedeflerine göre belirlenir, patolojinin doğasına, hastalığın doğal seyrinin özelliklerine, çalışma kapsamındaki komplikasyon gelişme riskine ve bunun için gereken süreye bağlıdır. Müdahalenin seçilen uç noktalar üzerinde potansiyel bir etkiye sahip olması.

HASTA SEÇİMİ

Bir RKÇ'nin ikinci en önemli bölümü (çalışmanın amacını ve hedeflerini formüle ettikten sonra), çalışmaya dahil edilme ve hariç tutulma kriterlerinin belirlenmesidir. Dahil etme kriterleri çalışmanın amacına göre önceden belirlenir; daha geniş olanlar hastaların katılımını kolaylaştırır ve elde edilen sonuçların daha büyük bir hasta popülasyonuna yansıtılmasına olanak tanır. Ancak bu durumda hem başlangıçtaki klinik ve demografik göstergeler hem de test edilen müdahalenin etkinliği açısından heterojen hasta çalışma grupları oluşturma tehlikesi vardır. Tipik olarak, RCT'ler hastaları içerir. orta şiddet Başlangıçta komplikasyon riski daha yüksek olan hastalarda müdahalenin kesin son noktalar üzerindeki etkisi daha hızlı değerlendirilebilir. Hafif hastalığı olan düşük riskli hasta popülasyonu, uzun süreli takip gerektirir ve aslında etkili olabilecek bir müdahalenin istatistiksel olarak anlamlı bir etki elde etme riski altındadır.

Hariç tutma kriterleri, çalışmanın yürütülmesi sırasında hata olasılığını en aza indirmelidir (örneğin, son dönem hastalığı olan, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastaların çalışmadan dışlanması). Belirli bir hasta popülasyonu bir RCT'nin konusu olmadığı sürece, genellikle reşit olmayanları, hamilelik ve emzirme dönemindeki kadınları veya doğum kontrolü kullanmayanları, kanser hastalarını ve psikiyatrik hastaları hariç tutar. Hariç tutma kriterlerinin önemli bir amacı, çalışma ve kontrol gruplarındaki hastaların tedavi ve yönetiminin aynı olmasını sağlamanın yanı sıra, çalışma sırasında test deneğine benzer ilaçların kullanımının hariç tutulmasıdır.

Genel olarak, RKÇ ne kadar büyükse ve ne kadar hızlı tamamlanması planlanıyorsa dahil etme kriterleri o kadar geniş olmalı ve hariç tutma kriterleri de o kadar az olmalıdır.

ÇALIŞMA BOYUTU

Araştırmaya katılacak hasta sayısının belirlenmesinde gerekli istatistiksel güvenirliğin sağlanması dışında herhangi bir standart bulunmamaktadır. Olumsuz çok sayıda hastalar, karşılaştırılan grupların homojenliğine ve müdahalenin istatistiksel olarak anlamlı bir etkisine ulaşılmasına izin vermez. Bir RKÇ'nin boyutu, müdahalenin beklenen klinik olarak anlamlı etkisine bağlıdır.

Bir RKÇ'nin boyutunu hesaplamak için gereken tipik bir sonuç ölçüsü, çalışma tasarımı sırasında standart geleneksel tedaviyle hastalığın beklenen sonucudur. Ayrıca benzer konularda tamamlanmış RCT'lerden elde edilen veriler çok faydalıdır.

Genel olarak hastalık sonucu göreceli riskinde %20'lik bir azalmanın klinik olarak anlamlı olduğu kabul edilmektedir. Bu durumda, yanlış pozitif elde etmenin güvenilirlik derecesi genellikle 0,05 (“a” veya “tip I hata”) olarak ayarlanır. Buna karşılık, yanlış negatif sonucun güvenilirlik derecesi genellikle 0,1 (“b” veya “tip II hata”) olarak ayarlanır.

Müdahale etkililiğinin ölçüsü olarak ayrı sonuç ölçütlerinin kullanıldığı bir RKÇ'nin boyutu her zaman aynı RKÇ'nin boyutundan daha büyüktür, ancak hastalık sonucunun sürekli ölçümlerinin (göstergenin veya fonksiyonel sonucun ortalama değerleri) müdahale etkililiği kriteri.

Gözlem gruplarının yeterliliği, deney ve kontrol gruplarında müdahalenin etkisinde beklenen farklılıkların derecesine bağlıdır. istatistiksel gösterge müdahale etkisi (frekanslar, ortalamalar). Doğal olarak aralarındaki etki açısından beklenen fark ne kadar büyük olursa, gerekli gözlem sayısı da o kadar az olacaktır.

Bir müdahalenin etkisini tahmin etmek için frekanslar yerine ortalamalar kullanıldığında, aynı kesinlik derecesi için gerekli gözlem sayısı önemli ölçüde daha az olacaktır.

Araştırma yaparken, müdahalenin etkinliği hakkında güvenilir bilgilerin mümkün olan en kısa sürede elde edilmesi çok önemlidir. Bu amaçla çok merkezli RCT'ler kullanılmaktadır. İşbirliği yaparlar (çoğunlukla uluslararası düzeyde) ve araştırma merkezlerini tek bir programa ve gözlem yöntemlerine göre standartlaştırırlar, bu da farklı kurumlardan karşılaştırılabilir veriler elde edilmesini mümkün kılar.

RANDOMİZASYON

RCT verilerinin güvenilirliği doğrudan karşılaştırılan grupların karşılaştırılabilirliğine bağlıdır. Biri analiz edilen müdahaleyi alan hastaları, diğeri ise RCT'ye katılmayı reddeden ve "geleneksel" tedavi gören hastaları içeren grupları karşılaştırmak kesinlikle imkansızdır. Yeni bir tedavi yönteminin sonuçlarını, ortak bir protokole göre (teknik ekipman, personel nitelikleri ve kabul edilen tedavi standartları farklılıkları) göre değerlendirmemişlerse, farklı kliniklerdeki sonuçları karşılaştırmak da imkansızdır. “Tarihsel kontrol” yönteminin de benzer eksiklikleri var.

Araştırmanın güvenirliği için zorunlu koşullardan biri, karşılaştırılan grupların karşılaştırılabilirliğidir. Yayınlanan araştırmalarda bu önemli ilke sıklıkla ihlal edilmektedir. Örneğin, gruplardan biri yeni bir yöntemle tedavi edilen hastaları, diğeri ise bunu reddeden hastaları içeriyorsa, gruplar karşılaştırılabilir değildir. Hastanın yeni bir yöntemle tedaviye rıza göstermesi, yöntemin türüne bağlıdır. sinirsel aktivite hastalığın şiddeti, genel durumu, yaşı ve olası diğer faktörler prognostik değer. Bazen bir klinikte uygulanan yeni bir tedavi yönteminin sonuçları, diğer sağlık kurumlarında kullanılan standart bir tedavi yönteminin etkinliğiyle karşılaştırılır. Bu durumda personelin teknik donanım ve niteliklerindeki farklılıklar, farklı yardımcıların kullanılması nedeniyle grupların heterojenliği daha da artmaktadır. tedavi yöntemleri Ve diğer şeyler. Yeni bir yöntemin uygulanmasından önceki tedavi sonuçları, modern tedavinin etkinliği ile karşılaştırıldığında, yaklaşık olarak aynı eksiklikler sözde "tarihsel kontrol" yöntemini de karakterize eder; Yeni bir tedavi yönteminin kullanılması için özel olarak seçilmiş bir grup hastayı, seçilmemiş "geçmişteki" hastalar grubuyla karşılaştırın. Hastaların başvuru sırasına göre, ad ve soyadlarının baş harflerine göre, çalışmaya dahil oldukları tek ve çift günlere göre, doğum tarihlerine göre deney ve kontrol gruplarına dağıtıldığı yöntemler de randomizasyon kapsamına girmemektedir. Böyle bir seçimle, doktor, kendi görüşüne göre, müdahalenin etkisi iyi olan bir hastayı "doğru" gruba dahil etme konusunda önyargılı olabilir ve bunun tersi de geçerlidir.

Rastgeleleştirme: kilit nokta RCT'leri yürütürken. Hastaların rastgele dağılımını sağlamalı,

doktorun isteğinden veya diğer faktörlerden bağımsız olarak ve karşılaştırılan grupların hastaların klinik ve demografik özellikleri, çalışılan ana hastalığın ciddiyeti, eşlik eden patoloji ve tedavi açısından karşılaştırılabilirliği.

Gruplarda az sayıda hasta bulunduğunda, doğru şekilde yapılan randomizasyon bile bunların homojenliğini sağlayamaz. Bu durumda ön tabakalaşma kullanılır. (tabaka- katman, katman), başlangıçta bir veya daha fazla önemli özelliğe göre oluşturulan, daha homojen hasta gruplarında müdahale seçeneklerinin dağılımının meydana geldiği. Bu temel özelliklerdeki hasta farklılıkları minimum düzeyde olmalıdır. Bu yaklaşım pratik olarak güvenilir sonuçları ve sistematik hatanın bulunmamasını garanti eder. RCT'lerde sistematik hatanın bulunmamasına geçerlilik denir.

En yaygın neden Randomizasyon sonrası karşılaştırılan grupların karşılaştırılamaması nedeniyle çalışmaya katılan tüm hastalar analize dahil edilemeyebilir.

Çok sayıda rastgeleleştirme yöntemi vardır: opak mühürlü ve sıralı numaralandırılmış zarflar yöntemi, bilgisayar yöntemi (rastgele sayı üretme yöntemine dayalı rastgeleleştirme prosedürü, tedaviye doğrudan dahil olmayan bir uzman tarafından gerçekleştirilir), yöntem bir ilaç firması tarafından hazırlanan birbirinin aynı numaralı kaplar (kapların kodu ve gerçek içerikleri ne hastalar ne de çalışmaya katılan doktorlar tarafından bilinmemektedir), bir ilaç firmasından bir uzman tarafından telefonla merkezi randomizasyon (IVRS). Bunlardan sonuncusu en objektif olarak kabul edilir ve en az objektif olanı zarf yöntemidir.

Rastgele seçim yaparken bir şeye dikkat edilmelidir önemli durum- Hastaların gruplara dağılımının öngörülemez olması (bir hastanın müdahale grubunda mı yoksa kontrol grubunda mı olacağını tahmin etmek imkansızdır). Hastaların hangi gruplara dahil olduğunu ne hasta ne de araştırmacı bilmemelidir. Bu, “kör”, “çift-kör” ve hatta “üçlü-kör” seçim kullanılarak elde edilir. Amaçlanan müdahale yalnızca hekim tarafından biliniyorsa, RKÇ'nin tasarımına "tek kör çalışma" adı verilir. Araştırma merkezindeki tüm kişilerle iletişim kurarsam

Hastalarla çalışanlar hangisinin hangi tedaviyi gördüğünü bilmiyorsa bu bir “çift-kör deneme”dir. Rolünün gerektiği durumlarda böyle bir RCT organizasyonu kesinlikle gereklidir. eşzamanlı tedaviörneğin antibiyotik ve kemoterapi sırasında.

Çoğu zaman körleme süreci oldukça karmaşıktır; örneğin geleneksel terapi tabletlerin kullanımını içerirken, yeni bir müdahale enjeksiyonları kullanır. Bu durumda, birinci grupta tedavinin salin uygulamasıyla, ikinci grupta ise plaseboyla desteklenmesi gerekecektir. işletim sistemi başına. Karşılaştırılan ilaçların tipinin, organoleptik özelliklerinin ve uygulama sıklığının aynı olması gerektiğini belirtmekte fayda var.

Şu anda bunun birkaç nedeni var bilimsel araştırma rastgeleleştirme kullanılmaz:

Kanıta dayalı tıbbın temelleri konusunda tıbbi araştırmacıların bilgisizliği;

Geleneksel uygulamalara körü körüne bağlılık ve genel kabul görmüş sonuçlardan ve otoritelerin görüşlerinden farklı sonuçlar elde etme korkusu;

Bir hastaya daha az etkili bir müdahale yöntemi kullanma korkusu vardır, ancak RKÇ'ler tam da bu yöntemin gerçek etkinliğini belirlemek amacıyla yürütülmektedir;

RCT'leri insan deneyleriyle eşitleyen olumsuz bir kamuoyu var.

Aynı zamanda son yıllar“Randomizasyon” terimi yayın yazarları tarafından “ büyü”, yazarlara eleştiri yapılmayacağını garanti ediyor ve bilimsel özgüven puanlarını artırıyor. Gerçek randomizasyonun yerini, karşılaştırılan grupların karşılaştırılamazlığı ve kötü yürütülen çalışmalara dayanan sonuçlardan kaynaklanan "bilgi gürültüsü" ile ortaya çıkan beyanı alır. Yani, K.F. Schultz ve ark. Tıp dergilerindeki makalelerin yalnızca %9-15'inin gerçek randomizasyona sahip olduğuna inanıyorum.

ARAŞTIRMA TASARIMI

Günümüzde spesifik bir klinik soruyu çözmek için en uygun çalışma türleri (Tablo 7.2) ve tasarımları (Şekil 7.1) belirlenmiştir. Her araştırma türünün kendine özgü avantajları ve dezavantajları vardır (Tablo 7.4).

Tablo 7.2. Klinik sorular ve bunlara yanıt verecek optimal çalışma türleri

Büyük ölçüde sorulan klinik soruyla belirlenen çalışmanın yapısının, elde edilen verilerin kanıt derecesini doğrudan etkilediğinin anlaşılması önemlidir (Tablo 7.3).

Pirinç. 7.1. En sık kullanılan klinik araştırma tasarımları

Tablo 7.3. Bir müdahalenin etkinliğini değerlendirirken tasarımlarına bağlı olarak çalışmaların kanıt düzeyi

Tablo 7.4. Farklı tasarımlarla yapılan çalışmaların avantajları ve dezavantajları

SONUÇLARIN ANALİZİ VE YORUMLANMASI

RCT'lerin istatistiksel analizinin ana görevi, sonuçlardaki farkı ve güvenilirlik derecesini belirlemektir (nihai

müdahale grubu ile kontrol grubu arasında puan) Şu anda elde edilen sonuçları analiz etmek için birçok statik yazılım paketi bulunmaktadır (BMDP, SOLO, Statistica ve diğerleri). Müdahalenin etkinliği hakkında objektif bilgi elde etmek için, yalnızca çalışma protokolüne tam olarak uygun şekilde tedavi edilenleri değil (protokol analizinde) başlangıçta randomize edilen tüm hastaları (tedavi etme niyeti analizi) analize dahil etmek gerekir. ). Bu, tedavi amaçlı analizde tüm hastaların randomizasyonda reçete edilen tedaviyi aldığını varsaydığında olası hataları en aza indirmenin ana yollarından biridir.

Çeşitli nedenlerle hastaların çalışmadan ayrılması (daha fazla katılımın reddedilmesi, yan etkiler ve tedavinin zayıf tolere edilebilirliği, protokolün hastalar veya araştırmacılar tarafından ihlali) başlangıçtaki randomize hasta sayısının %15'ini geçmemelidir. Yüzdenin yüksek olması araştırma sonuçlarının yanlış olduğunu gösterir. Bu yaklaşım, yakalanma olasılığını önemli ölçüde azaltır. yanlış pozitif sonuç aslında yokken. Araştırmaya dahil edilen hastaların %80'inden fazlasının çalışma sonuna kadar gözlemlenmesi halinde sonuçların oldukça güvenilir olabileceğine inanılıyor.

Çok çeşitli ayrı uç noktaların istatistiksel analizi için c-kare hesaplanır. Küçük bir örneklem için (her müdahale grubunda hasta sayısı 30'dan azdır), parametrik olmayan istatistiksel yöntemler (Fisher veya Yates testleri) kullanılır.

Çalışmanın sonuçları şu göstergeler kullanılarak sunulmaktadır: hastalığın istenmeyen bir sonucunu önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı, istenmeyen bir sonucun mutlak/göreceli riski ve istatistiksel anlamlılığı gösteren bunların azaltılması.

SONUÇLARIN YAYINLANMASI

Çoğu zaman, bir RCT'nin sonuçlarını içeren bir makaleden önce, onun en önemli sonuçları ve sonuçları, büyük uluslararası konferans ve kongrelerin tutanaklarında yayınlanır. Makalenin yapısı normaldir. RCT'lerin tasarım ve istatistiksel yönlerinin mümkün olduğunca geniş bir şekilde sunulması zorunludur. Sonuçların tartışılması özellikle ilgi çekici olabilir, çünkü bunlar

verebilir Ek Bilgiler Uygulama sırasında tartışmalı konular hakkında.

Şu anda, RCT'lerin yürütülmesi için etik ve metodolojik standartlar geliştirilmiştir. Plasebo kontrollü çalışmaların hiçbir kanıt olmadığında haklı olduğu unutulmamalıdır. alternatif yol Etkinliği şüphe götürmez bir tedavi.

Günümüzde doktorların, araştırmacıların ve araştırma organizatörlerinin yalnızca profesyonelliklerini değil, aynı zamanda kanıta dayalı tıp, hukuk ve GCP alanındaki bilgi düzeylerini de sürekli olarak geliştirmeleri gerekiyor. Aynı zamanda, RCT'lerin yürütülmesi sadece bilim değil, aynı zamanda tüm katılımcılarına daha da yüksek etik talepler getiren özel (ve oldukça karlı) bir tıbbi iştir.

Edebiyat

1. Pocock S.J. Klinik denemeler. Pratik bir yaklaşım. - John Wiley ve Oğulları

2. Guyatt G.H. ve ark. Tıbbi literatüre yönelik kullanıcı kılavuzları. II. Tedavi veya önleme ile ilgili bir makale nasıl kullanılır? A. Çalışmanın sonuçları geçerli mi // JAMA. - 1993. - Cilt. 270. - R. 2598-2601.

3. Guyatt G.H. ve ark. Tıbbi literatüre yönelik kullanıcı kılavuzları. II. Terapi veya önleme ile ilgili bir makale nasıl kullanılır? B. Sonuçlar nelerdi ve bunlar hastalarımın bakımında bana yardımcı olacak mı? // JAMA. - 1994. - Cilt. 271. - P 59-63.

4. Yalvarırım C. ve ark. Randomize kontrollü araştırmaların raporlama kalitesinin iyileştirilmesi. CONSORT beyanı // JAMA. - 1996. - Cilt. 276 -

5. Jadad A. Rastgele Kontrollü Çalışmalar. Bir Kullanım Kılavuzu BMJ Publishing Group. - Londra, 1998.

Randomize kontrollü klinik çalışmalar (RKÇ'ler), tedavi, teşhis ve hastalıklara yönelik araçların, yöntemlerin ve rejimlerin potansiyel etkinliğini değerlendirmek amacıyla hastanelerde, daha az sıklıkla diğer sağlık tesislerinde gerçekleştirilir.

Herhangi bir hastalığın tedavisi için önerilen bir ilacın potansiyel etkililiği değerlendirilirken popülasyon, bu hastalığın klinik seyri aynı olan, nispeten aynı cinsiyet ve yaşta olan ve hastalığın sonucunu etkileyebilecek diğer özelliklere sahip hastalardan oluşur.

Örneklem belirli kısıtlamalar dikkate alınarak oluşturulurken popülasyonu temsil eden hastalar örnekte yer almıyor esas olarak aşağıdaki nedenlerden dolayı:

deneysel tedavinin beklenen etkisini etkileyebilecek faktörlere ilişkin seçim kriterlerinin karşılanamaması;

deneye katılmayı reddetmek;

bireylerin deney koşullarına uymamasının beklenen olasılığı (örneğin, reçete edilen ilacın düzensiz alımı, dolaşım kurallarının ihlali, vb.);

Deneysel tedaviye kontrendikasyonlar.

Bu seçim sonucunda oluşturulan örneklemin küçük olması deney ve kontrol gruplarındaki sonuçların sıklığındaki farklılıkların güvenilirliğini değerlendirme sonuçlarını etkileyecektir. Ek olarak, oluşturulan numune keskin bir şekilde yerinden edilmiş ve sonuçların tüm hasta popülasyonuna genellenmesi sırasında güvenilir veriler bile önemli sınırlamalara sahip olacaktır.

Rastgeleleştirme RKÇ'lerde grupların çeşitli gerekçelerle karşılaştırılabilirliği sağlanmalı ve en önemlisi, hastalığın sonucunu etkileyen belirtilere göre . Ancak bu ancak yeterince büyük örneklerle gerçekleştirilebilir ve bunların oluşturulması her zaman mümkün değildir. Az sayıda hastayla, bazı kişilerin çeşitli nedenlerle deneyden çekilmesi sonucunda grupların karşılaştırılabilirliği genellikle bozulmakta ve bu da güvenilir sonuçların elde edilmesini engelleyebilmektedir.

Pirinç. 7. Miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda hastaneden erken taburcu olma sonuçlarını değerlendiren randomize kontrollü çalışma Kaynak. Epidemiyolojinin temelleri. R Beaglehole ve ark. DSÖ, Cenevre, 1994.

Sunulan veriler (Şekil 7), çeşitli nedenlerle deneye katılan hasta sayısının nasıl keskin bir şekilde azaldığını göstermektedir. Sonuç olarak, istatistiksel işleme sonuçlarının güvenilmez olduğu ortaya çıktı ve bu çalışmanın verilerine göre, miyokard enfarktüsü geçirmiş kişiler için erken taburculuğun (3 gün sonra) güvenli olduğu yalnızca geçici olarak varsayılabilir.

Güvenilirliği azaltarak RCT'lerde kullanılan randomizasyon yöntemleri çoğunlukla aşağıdaki sıraya göre dağıtılır:

bağımsız bir istatistikçi veya bir ilaç şirketinin temsilcisi tarafından telefonla merkezi rastgeleleştirme.

bir ilaç firması tarafından kodlanmış (numaralandırılmış) özdeş kapların sağlanması yöntemi; kapların kodu ve içeriği, çalışmaya katılan hastalar veya doktorlar tarafından bilinmiyor;

merkezi bilgisayar yöntemi - bir bilgisayar programı, rastgele sayılar tablosundaki diziye benzer şekilde, hastaların gruplara ayrılmasının rastgele bir dizisini oluşturur; bu durumda hastaların karşılaştırma gruplarına ayrılması, yalnızca randomizasyon sürecine dahil olan bir uzman tarafından gerçekleştirilir.

opak, mühürlü ve numaralı zarflar yöntemi. Gerekli müdahaleye ilişkin talimatlar, rastgele sayılar tablosuna göre sıralı olarak numaralandırılan zarflara yerleştirilir. Zarfların ancak kabul bölümünde araştırmacı tarafından hastanın adı ve diğer gerekli bilgilerin üzerine yazılmasından sonra açılması son derece önemlidir;

Yöntem ne olursa olsun, randomizasyon yapılabilir. basit ve katmanlı (daha az kullanılan başka rastgeleleştirme türleri de vardır). Basit randomizasyon durumunda, ek faktörler dikkate alınmaz ve her hastanın bir gruba veya diğerine atanma şansı 50/50'dir. Denekler arasında deneyin sonucu için aynı prognoza sahip gruplar oluşturmanın imkansız olduğu durumlarda tabakalı randomizasyon (alt grupların seçimi - tabakalar) kullanılır. Örneğin çalışmanın sonucu belirlenen parametrelerden (yaş, kan basıncı düzeyi, geçirilmiş miyokard enfarktüsü vb.) birinden etkilenebilecekse hastalar öncelikle alt gruplara ayrılır. Daha sonra her alt grupta randomizasyon gerçekleştirilir. Bazı uzmanlar tabakalı randomizasyonun yeterince doğru olmadığını düşünüyor.

Okuyucunun çalışma sonuçlarının güvenilirliğini değerlendirmesinde randomizasyon yöntemi hakkındaki bilgilerin olağanüstü önemine rağmen, farklı yazarlar bu parametreyle ilgili çalışmalara ilişkin hemen hemen aynı değerlendirmeleri yapmaktadır. 80'li ve 90'lı yıllarda, uzmanlaşmış dergilerde yayınlanan RCT raporlarının yalnızca %25 - 35'inin ve genel tıp dergilerinde yayınlanan raporların yalnızca %40 - 50'sinin, rastgele bir dizi oluşturmak için doğru yöntemin kullanıldığını bildirdiği bulunmuştur. katılımcıların gruplara dahil edilmesi. Bu durumların neredeyse hepsinde ya bir bilgisayar oluşturucusu ya da rastgele sayılar tablosu kullanıldı. Bir dermatoloji dergisinde 22 yıllık bir süre boyunca yayınlanan makalelerin incelenmesinde, uygun bir rastgele dizi oluşturma yönteminin kullanımının 68 RCT raporundan yalnızca 1'inde bildirildiği bulunmuştur.

Tedavilerle ilgili RKÇ'leri düzenlemenin en önemli unsuru körlemenin (maskeleme) kullanılmasıdır. Önceki bölümde de belirtildiği gibi, araştırmaya katılan hastaların veya tıbbi personelin farkında olmadan veya kasıtlı olarak verileri çarpıtabileceği ve dolayısıyla çalışmanın sonucunu etkileyebileceği için çift ve hatta üçlü kör çalışmalar tercih edilmektedir.

Hastalardan yapılan müdahalelerin maskelenmesi önemlidir çünkü kullanılan müdahalenin sonucu büyük oranda hastanın psikolojik durumuna bağlıdır. Bilginin açık olması nedeniyle, deney grubundaki hastalar ya olumlu bir tedavi sonucu konusunda mantıksız umutlara sahip olabilirler ya da tam tersine "kobay" olmayı kabul ettikleri gerçeğinden endişe duyabilirler. Kontrol grubundaki hastalar da özellikle deney grubunda tedavi sürecinin daha başarılı olduğunu algılıyorlarsa kendilerini yoksun hissetme gibi farklı davranışlarda bulunabilirler. Hastaların farklı psikolojik durumları, iyileşme belirtilerinin hedefli bir şekilde araştırılmasına veya tersine sağlıklarında bozulmaya yol açabilir; bu da kaçınılmaz olarak kendi durum değerlendirmelerini etkileyecektir ve değişiklikler genellikle hayali olarak ortaya çıkar. Doktor-araştırmacının maskelemesi gereklidir, çünkü test edilen ilacın yararları konusunda açıkça ikna olmuş olabilir ve deneklerin sağlık durumundaki değişiklikleri subjektif olarak yorumlayabilir.

Çift maskeleme ihtiyacı objektif olarak "plasebo etkisini" doğruluyor. Plasebo – dozaj formu görünüm, renk, tat ve koku açısından araştırma aşamasındaki ilaçtan ayırt edilemeyen ancak spesifik bir etkisi olmayan veya plasebo önyargısını ortadan kaldırmak amacıyla tedaviyi simüle etmek için tıbbi araştırmalarda kullanılan diğer kayıtsız müdahaleler. Plasebo etkisi, ilacın biyolojik etkisiyle değil, yalnızca tedavinin gerçeğiyle ilişkili olarak hastanın durumundaki (hastanın kendisi veya ilgili hekim tarafından not edilen) bir değişikliktir.

Çok sayıda çalışma, ilaç yerine plasebo alan bazı hastaların (hastalığa bağlı olarak 1/3'e kadar) buna deney grubundaki hastalarla aynı şekilde veya neredeyse aynı şekilde tepki verdiğini ortaya koymuştur. Plasebo etkisini incelemek şunları vurgulamamızı sağlar: özel Yeni bir tedavinin bileşenleri. Ayrıca hastalar hangi gruba ait olduklarını bilmezlerse deneyin kurallarına daha doğru uyuyorlar.

Önceki bölümde de belirtildiği gibi, sonuçların güvenilirliğini artırmak için, üçüncü kör edici istatistiksel veri işleme aşamasında bu eylemlerin bağımsız kişilere emanet edilmesi.

Kör klinik araştırmalar kullanılmıyor cerrahi müdahalelerin, fizik tedavi yöntemlerinin, diyetlerin, birçok teşhis prosedürünün vb. potansiyel etkinliğini değerlendirirken; Etkiyi maskelemenin mümkün olmadığı veya hastalar veya doktorlar için pratik olmadığı durumlarda. Bu gibi durumlarda randomize araştırmalara denir. açık.

Belirlenen gözlem süresinden sonra, deney ve kontrol gruplarında hastalığın belirlenen sonuçlarının (etkilerinin) istatistiksel olarak işlenmesi gerçekleştirilir. Sistematik hatalardan kaçınmak için deney ve kontrol grubundaki hastaların hastalık sonuç kriterlerinin spesifik ve aynı olması gerekmektedir. Sonuçların güvenilirliğini arttırmak için, çalışma genellikle aynı anda değil, yeni kabul edilen hastalar da dahil olmak üzere belirli bir süre boyunca gerçekleştirilir.

Elde edilen verilerin istatistiksel olarak işlenmesi için aynı ikiye iki tablo kullanılır.

Tablo 11. Deneysel çalışmaların sonuçlarını değerlendirmek için ikiye iki tablonun düzeni.

Klinik ve saha denemelerinde deneysel müdahalelerin etkinliğini değerlendiren göstergelerin çoğu, farklı isimlere sahip olsalar da (tarihsel olarak olduğu gibi), hem hesaplama yöntemi hem de anlam bakımından kohort çalışmalarında hesaplanan değerlere karşılık gelir.

Verimliliği ölçmek için çeşitli istatistiksel göstergeler kullanılır, ancak adları arasında kesin bir birlik yoktur.

1. Göreceli verimlilik göstergesi ( performans göstergesi ):

Bu değer kohort çalışmalarında hesaplanan göreceli riske karşılık gelir . Performans göstergesi belirler kaç sefer , deney grubundaki olumlu sonuçların sıklığı kontrol grubundaki sıklığından daha yüksektir, yani. kaç sefer Genellikle kullanılandan daha iyi yeni bir tedavi, teşhis vb. yöntemi.

Performans göstergesini yorumlamak için değerlendirme kriterleri kullanılır Göreceli risk (bkz. kohort çalışması verilerinin istatistiksel işlenmesi). Bu durumda, dolayısıyla formülasyonların anlamı değişir, çünkü değerlendirilen hastalık risk faktörü değil, kullanılan deneysel müdahalenin etkinliğidir.

2. Nitelikli (ek) etki , kohort çalışmalarında belirlenen atfedilebilir (ek) riske karşılık gelir.

Niteliksel etkinin büyüklüğü şunu gösterir: ne kadar süreliğine deneysel müdahalenin etkisinin kontrol grubundaki müdahalenin etkisinden daha büyük olduğu;

3 . Etki etki payı (etkililik payı)), kohort çalışmalarından elde edilen veriler analiz edilirken hesaplanan etiyolojik orana karşılık gelir.

Bu değer, deney grubundaki olumlu etkilerin toplamında deneysel etkiye atfedilen olumlu sonuçların payını gösterir.

4. adı verilen ek miktar - Bir olumsuz sonucu önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı (NNT).

Bu gösterge ne kadar yüksek olursa, çalışılan etkinin potansiyel etkinliği o kadar düşük olur.

Kohort çalışmalarından elde edilen verilerin işlenmesinde olduğu gibi, deneylerde elde edilen verilerin güvenilirliği de ki-kare testi veya diğer yöntemler kullanılarak değerlendirilir.

Sonuç olarak, tüm avantajlarına rağmen, randomize klinik araştırmaların sistematik hata, özellikle örneklemeyle ilgili hata olasılığıyla dolu olduğunu not ediyoruz. Sonuç olarak, bir çalışmanın sonuçları, tasarım açısından kusursuz olsa bile, yeni bir ilacın klinik uygulamada kullanılması için koşulsuz bir öneri olarak değerlendirilemez. Bu nedenle şu anda yalnızca sonuçların güvenilir olduğu düşünülmektedir. çok merkezli çalışmalar Aynı müdahalenin (tedavinin) birden fazla klinikte etkililiği göz önünde bulundurulurken, çalışmaların farklı ülkelerdeki kliniklerde yapılması arzu edilmektedir.

UDC 614 (072).

sabah Rauşanova

Kazak Ulusal Tıp Üniversitesi adını almıştır. S.D.Asfendiyarova

İyi planlanmış bir deneysel çalışmanın ön koşulu randomizasyondur. İngilizce "rastgele"nin gerçek çevirisi "rastgele, rastgele, düzensiz olarak yapılan veya seçilen" anlamına gelir. Klinik araştırma için referans tasarımı randomize kontrollü denemedir.

Anahtar Kelimeler: rastgelekontrollü çalışma, randomizasyon, “altın standart”.

Rastgele kontrollü çalışmak– Tedavi ile hastalığın sonucu arasındaki neden-sonuç ilişkilerini belirlemenin yanı sıra tedavinin maliyet etkinliğini belirlemenin en doğru yolu. Bazı verilere göre bugün dünyanın önde gelen tıp dergilerinde yayınlanan makalelerin yaklaşık %20'si randomize araştırmaların sonuçlarını içermektedir. Randomizasyon, hastaların deney ve kontrol gruplarına rastgele dağıtılmasını sağlayan bir işlemdir. Randomizasyonun klinik araştırma protokolüne uygun olarak hasta araştırmaya dahil edildikten sonra yapıldığını özellikle vurgulamak gerekir. Bu sorunla ilgilenen uzmanlar, rastgele veya rastgele ayırmanın, ayırma sürecinin matematiksel olarak tanımlanamayacağı rastgelelikle eşanlamlı olmadığını vurguluyor. Hastaları tıbbi geçmiş numarasına, sigorta poliçesine veya doğum tarihine göre gruplara ayırırken randomizasyonun kötü organize edildiği kabul edilir. Tedavi seçeneklerinin rastgele sayılar tablosunu, zarf yöntemini veya merkezi bilgisayar tahsisini kullanmak en iyisidir. Ne yazık ki randomizasyon sürecinden bahsetmek, bunun doğru yapıldığı anlamına gelmiyor. Çoğu zaman makaleler, çalışmanın iyi tasarımını sorgulayan randomizasyon yöntemini belirtmemektedir.

Bazı araştırmacılar, bir denemeye başlamadan önce hastaları aynı prognoza sahip alt gruplara ayırmayı ve ancak daha sonra onları her bir alt grupta ayrı ayrı rastgele atamayı (katmanlı rastgeleleştirme) tercih eder. Tabakalaşmanın rastgeleleştirilmesinin doğruluğu herkes tarafından tanınmamaktadır.

Rastgele kontrollü çalışmalarda (RKÇ'ler), katılımcılar yazı tura atmaya benzer bir süreç kullanılarak rastgele gruplara atanır. Bazı hastalar deney grubundadır (örneğin tedavi grubu), diğerleri ise kontrol grubundadır (örneğin plasebo grubu). Her iki grup da zaman içinde takip edilir ve çalışmanın başında tanımlanan sonuçlar (örn. ölüm, miyokard enfarktüsü, serum kolesterol konsantrasyonu vb.) açısından analiz edilir. Gruplar ortalama olarak aynı olduğundan (müdahale hariç), teorik olarak sonuçlardaki herhangi bir değişiklik, üzerinde çalışılan müdahaleden kaynaklanmalıdır. Ancak pratikte her şey o kadar da pürüzsüz değil.

Çalışmalar tek merkezli veya çok merkezli olabilir. Tek bir sağlık kurumunda, kısa sürede, tüm prognostik kriterler açısından homojen (tek merkezli) bir örneklem oluşturmak çok zordur, bu nedenle çalışmalar sıklıkla birkaç kurumu (çok merkezli çalışmalar) ve çok merkezli RCT'leri içerir. Aynı protokolü kullanarak aynı anda birkaç tıp merkezinde gerçekleştirilir. Ancak aşağıdaki durumlarda geniş, çok merkezli klinik çalışmalara ihtiyaç vardır:

1. Tedavinin faydası çok fazla olmadığında veya bunu hastalığın evrimindeki spontan doğal değişkenlikten izole etmenin zor olduğu durumlarda.
2. Farmakoterapi alan hasta grupları heterojen olduğunda ve bunların yalnızca nispeten küçük bir kısmı için farmakoterapi etkili olacaktır.

Randomize çalışmalar açık veya kör (maskeli) olabilir. Hem hasta hem de doktor, randomizasyondan hemen sonra bu hasta için ne tür bir tedavinin kullanılacağını biliyorsa, randomize bir araştırma açık olarak kabul edilir. Kör çalışmada hastaya kullanılan tedavinin türü hakkında bilgi verilmez ve çalışma için bilgilendirilmiş onam alınırken bu husus hastayla önceden tartışılır. Doktor, randomizasyon işleminden sonra hastanın hangi tedavi seçeneğini alacağını bilecektir. Çift-kör bir çalışmada ne doktor ne de hasta, belirli bir hasta için hangi müdahalenin kullanıldığını bilmiyor. Üçlü kör çalışmada hasta, doktor ve çalışma sonuçlarını işleyen araştırmacı (istatistikçi) müdahalenin türü hakkında bilgi sahibi değildir.

Rastgele deneylerle çalışan uzmanlar, bunların zorluklarına dikkat çekiyor. Biri ciddi sorunlar– hasta seçiminin karmaşıklığı (genellikle çalışmalara, ne kadar büyük olursa olsun, belirli bir hastalığa sahip tüm popülasyondaki hastaların yalnızca %4-8'i dahil edilebilir). Bu, sonuçların popülasyona genellenebilirliğinin azalmasına yol açar; Çalışmada kanıtlanmış sonuçlar, yalnızca randomize çalışmalara dahil edilenlerle aynı özelliklere sahip hastalara genişletilebilir. Bu nedenle, birinin sonuçları klinik uygulama yeni bir pilot çalışmayla doğrulanmadan başka ortamlarda kullanılması her zaman önerilemez. Rastgele deneme ilkesinin, analiz sırasında hatalı sonuç olasılığını ve istatistiksel manipülasyon olasılığını dışlamadığına dikkat edilmelidir.

Belirli bir soruna ilişkin çeşitli rastgele denemelerin sonuçları birleştirilebilir. Aynı müdahaleye ilişkin çeşitli klinik denemelerin birleştirilmiş sonuçlarının niceliksel analizine meta-analiz denir. Örneklem boyutunu artırarak meta-analiz, her bir denemede mevcut olabilecekten daha fazla istatistiksel güç sağlar. Bununla birlikte, kötü yürütülen meta-analizlerin, hasta gruplarının ve tedavi koşullarının çalışmalar arasında karşılaştırılamaması nedeniyle yanıltıcı olabileceğini unutmamak önemlidir.

RCT'ler tıbbi araştırmalar için "altın standarttır". Ancak bu ifade yalnızca belirli klinik soru türleri için geçerlidir. Tipik olarak, tüm bu sorular genellikle terapötik veya müdahalelerle ilgilidir. önleyici tedbirler. Ancak şunu unutmamak gerekir ki, bunu yaparken bile tıbbi müdahaleler(ve özellikle de gerçekleştirilmezlerse) RCT'lerin bir takım önemli dezavantajları vardır.

RCT'lerin yürütülmesi pahalı ve zaman alıcıdır, bu nedenle pratikte:
pek çok araştırma ya hiç yapılmıyor ya da çok küçük bir hasta grubu üzerinde ya da çok kısa bir süre için yapılıyor;
çoğu denemenin masrafları, sonuçta araştırmanın yönünü belirleyen büyük araştırma enstitüleri, üniversiteler, hükümet veya ilaç şirketleri tarafından ödeniyor;
Klinik sonuçlar yerine sıklıkla vekil son noktalar (dolaylı son noktalar) kullanılır.

RCT'ler sırasında ortaya çıkan gizli sistematik hatalar aşağıdaki nedenlerden kaynaklanabilir:
kusurlu randomizasyon
tüm uygun hastaların randomize edilememesi (araştırmacı yalnızca kendi görüşüne göre müdahaleye iyi yanıt verecek hastaları araştırmaya kaydeder);
araştırmacılar (planın aksine) belirli bir hastanın hangi grupta olduğunun farkındadır (yani körleme yoktur).

İyi tanımlanmış bir hasta grubunda (örneğin, 50-60 yaşlarındaki menopozdaki kadınlar) tek bir değişkenin (örneğin bir ilacın plaseboya karşı etkisi) net bir şekilde değerlendirilmesi
Prospektif tasarım (yani siz çalışmayı yapmaya karar verdikten sonra veriler birikir)
Varsayımsal-tümdengelimli yaklaşım (yani kişinin kendi hipotezini doğrulamak yerine yanlışlama girişimi;)
Diğer açılardan aynı olan iki grubu karşılaştırarak önyargıyı ortadan kaldırma potansiyeli
Daha sonra bir meta-analiz yürütme olasılığı (birkaç benzer çalışmanın niceliksel sonuçlarının birleştirilmesi).

Söylenenleri özetlersek, şu anda dünya pratiğinde "altın standart"ın, çift veya üçlü "kör" kontrollü randomize kontrollü (prospektif) çalışmalar olarak kabul edildiğine dikkat edilmelidir. Bu çalışmalar sınıf I çalışmaları olarak adlandırılan çalışmalara aittir. Bu araştırmaların materyalleri ve bunlara dayanarak yürütülen meta-analizler, tıbbi uygulamada en güvenilir bilgi kaynağı olarak kullanılmalıdır.

Kanıta dayalı araştırma sonuçlarının pratikte uygulanabilmesi için tedavisi çalışılan hastaların kategorilerinin açıkça tanımlanması gerekir. Okuyucular bunları tedavi ettikleri hastalarla karşılaştırmalıdır. Bu sorunu çözmek için ayrıntılı bir açıklama yapılması ve hastaların çalışmaya dahil edilmesi ve çalışmadan çıkarılmasına ilişkin kriterlere sıkı sıkıya bağlı kalınması zorunludur. Bu kriterlerin günlük uygulamada mevcut olan yöntemlerle değerlendirilmesi arzu edilir.

KAYNAKÇA

1 Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Yoğun bakım tıbbında randomize kontrollü çalışmalara karşı meta-analiz // Intens. Bakım Med. – 2000 – Cilt. 26. – S.239-241.

2 Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. ve ark. Ön rapor: Encainid ve flecainid'in miyokard enfarktüsü sonrası randomize baskılamada mortalite üzerine etkisi // N. Engl. J. Med. – 1989. – Cilt. 321.– S.406-412.

3 Graf J., Doig G.S., Cook D.J., Vincent J.-L., Sibbald W.J. Sepsiste randomize, kontrollü klinik çalışmalar: Metodolojik kalite zamanla gelişti mi? // Krit. Care Med.–2002.–Vol. 30, No. 2.– S. 461-472.

4 Healy D.P. Sepsis için yeni ve ortaya çıkan tedaviler // Ann. Pharmacother.– 2002.– Cilt. 36, No. 4.– S. 648-654.

5 Hubert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. Kritik hastalarda randomize klinik araştırmaların tasarımı // Chest.– 2002.– Cilt. 121.– S. 1290-1300.

6 Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Rekombinant insan aktifleştirilmiş protein C, drotrecogin alfa (aktif): Şiddetli sepsis için yeni bir tedavi // Farmakoterapi.–2001.– Cilt. 21, No. 11.– S. 1389-1402.

7 Samorodskaya I.V. Klinik çalışmalar: kontrollü ve randomize // Bilim ve teknoloji haberleri. Ser. İlaç. Cilt Reanimatoloji. Yoğun terapi. Anesteziyoloji – 2002. – Sayı 2. – S. 19-22.

8 Stupakov I.N., Samorodskaya I.V. Rastgele çalışmalar - sorunlar ve beklentiler // Bülten. NTsSSKh onları. BİR. Bakulev RAMS. – 2001. – Cilt 2, Sayı 5. – S. 12-15.

9 Bolyakina G.K., Zaks I.O. Yoğun bakımda randomize araştırma örnekleri (“Critical Care Medicine” dergisindeki materyallere dayanmaktadır. // News of Science and Technology. Ser. Medicine. Issue. Reanimatoloji. Intensive Care. Anesthesiology. – 2002. – No. 2. – P 22-28.

sabahRauşanova

RKZ - tıp bilimi zertteuler kezinde "Altyn standardı"

Tү Yin: Zhosparlangan eksperimentaldyk zertteu, randomizasyon zhurgіzu'nun çok azını düşünüyor. Agylshyn tilinen “rastgele” sozbe-soz audarylymy ol “Istelgen nemese tauyekeldep saylauly, kezdeysok, retsiz” degen magynany bildirdi. Clinica zertteu standart tasarımlar rastgele baqylanbaly zertteu.

Tү ileө : randomizirlyk baqylanbaly zertteu, randomizasyon, “Altyn standardı”.

sabah Rauşanova

RCT - tıbbi araştırmalarda “altın standart”.

Sürdürmek:İyi tasarlanmış bir deneysel çalışmanın zorunlu koşulu, randomizasyon sağlamaktır. İngilizce "rastgele" kelimesinin gerçek çevirisi "rastgele, gelişigüzel, dağınık bir şekilde yapılmış veya seçilmiş" anlamına gelir. Klinik araştırmaların referans tasarımı randomize kontrollü bir çalışmadır.

Anahtar Kelimeler: randomize kontrollü bir çalışma, randomizasyon, "altın standart".