), obravnavali bomo tako pomembne postopke za organizacijo in izvajanje kliničnih preskušanj, kot sta randomizacija in razkritje kode.

Izraz " randomizacija« prihaja iz angleščine. besedi naključno (izvedeno ali izbrano naključno, neurejeno) in v kontekstu kliničnih raziskav označuje naključno naravo postopka razvrščanja preiskovancev v glavno(-e) in kontrolno(-e) skupino. Uporaba postopka randomizacije zagotavlja zanesljivejšo statistično osnovo za kvantificiranje razlik med preiskovanim(-i) zdravilom(-i) in kontrolo ter prispeva k enakomernejši porazdelitvi prognostičnih dejavnikov (znanih in neznanih). V kombinaciji s postopkom zaslepitve nam randomizacija omogoča minimiziranje sistematične napake (nenaključnega, enosmernega odstopanja rezultatov študije od resničnih vrednosti), povezane z razporeditvijo subjektov v skupine zdravljenja (saj zagotavlja nemožnost pristranske porazdelitve). Zato velja, da randomizirane študije bolj temeljijo na dokazih in so informativne kot tiste, v katerih ni postopka randomizacije, zlati standard dokazov (razred I) pa so randomizirane, dvojno slepe, kontrolirane študije. Postopek randomizacije v vsakem posameznem kliničnem preskušanju je vnaprej določen s protokolom, ga je treba dosledno upoštevati, vsa odstopanja od njega pa morajo biti vključena v poročilo o študiji (kot dejavniki, ki vplivajo na končni zaključek).

Glavne odgovornosti glavnega raziskovalca in pooblaščenih soraziskovalcev v zvezi z randomizacijo so določene v ustrezni klavzuli ICH GCP:

4.7. Raziskovalec se mora držati morebitnih postopkov randomizacije študije in zagotoviti, da se koda razkrije le v skladu s protokolom. Če se študija izvaja na slep način, mora raziskovalec nemudoma poročati in sponzorju razložiti kakršno koli prezgodnjo razkritje preskušanega(-ih) zdravila(-a) (npr. nenamerno razkritje ali razkritje zaradi resnega neželenega dogodka).

Glavni namen uvedbe teh zahtev (kot tudi same randomizacije) je boj proti sistemskim napakam na ravni raziskovalca. Očitno je treba dosledno upoštevati postopek randomizacije, opisan v protokolu, tako kot vse druge postopke. Ker so rezultati celotne raziskave lahko postavljeni pod vprašaj, če se na enem kliničnem mestu krši postopek randomizacije, je težko preceniti pomen upoštevanja predpisanih navodil za vsakega posameznega raziskovalca. Kot veste, morajo biti vsa dejanja med kliničnim preskušanjem skrbno dokumentirana. Prezgodnje razkritje randomizacijske kode v slepem preskušanju (tj. odkritje, katero zdravljenje prejema določen subjekt) je dogodek, ki vpliva na zbiranje in vrednotenje podatkov, zato mora raziskovalec nemudoma obvestiti naročnika (ali njegove predstavnike), navedite popolno razlago in sledite danim navodilom. Če pride do razkritja kode, ker eden od soraziskovalcev ni sledil dogovorjenim postopkom, mora odgovorni raziskovalec osebju zagotoviti dodatno usposabljanje (in to dejstvo dokumentirati v datoteki študije), da prepreči ponovitev.

Vprašanje odgovor
Katere vrste randomizacije obstajajo? Kakšne so njihove prednosti in slabosti?

Označite fiksna randomizacija(enostavne, blokovne in stratificirane), dinamična porazdelitev(metoda »asimetričnega kovanca« in prilagodljiva randomizacija). Pri fiksni randomizaciji je pacient razporejen v eno ali drugo skupino na podlagi naključnih števil, pridobljenih iz posebnih tabel ali generiranih z računalniškim programom. Enostavno Randomizacija vključuje enakomerno porazdelitev subjektov v skupine. Torej, če obstajata dve skupini - glavna in kontrolna, je verjetnost, da ste v zdravljeni skupini, enaka verjetnosti, da ste v kontrolni skupini in je enaka 50%. V tem primeru se lahko na določeni stopnji študije pojavi pomembna razlika v številu skupin, neravnovesje skupin glede na starost, spol, resnost bolezni in druge značilnosti. Metoda randomizacija blokov pomaga doseči večje ravnovesje med skupinami glede na število subjektov v vsakem trenutku študije - randomizacijsko zaporedje je v tem primeru oblikovano iz blokov določene dolžine, znotraj katerih se izvaja naključna porazdelitev.

Primer Končano randomizacijsko zaporedje za blokovno randomizacijo 16 subjektov (velikost bloka je fiksna) je prikazano na sliki. "A" pomeni razdelitev v skupino A, "B" - v skupino B, dolžina bloka je 4, verjetnost porazdelitve v eno ali drugo skupino v skladu s protokolom je 50%. V tem primeru bo prvi randomizirani bolnik dodeljen skupini A, drugi in tretji skupini B in tako naprej, dokler 16. bolnik ni dodeljen skupini A. Raziskovalec nima dostopa do randomizacijskega zaporedja in ne ve v katero skupino bo razporejen vsak naslednji predmet.

Z randomizacijo blokov pa lahko raziskovalec predvidi, v katero skupino bo dodeljen naslednji subjekt (če so znani velikost bloka, prejšnje dodelitve znotraj bloka in je ena od dveh skupin znotraj bloka polno zaposlena) – na primer, očitno je, da bosta pacienta 7 in 8 s slike razporejena v skupino A, če je znano, da je dolžina bloka 4, pacienta 5 in 6 pa sta bila razporejena v skupino B. Da bi se izognili tej možnosti, lahko uporabite naključno določanje velikost bloka (z uporabo generatorja naključnih števil) ali ne razkrije informacij o velikosti bloka, če je določena.

POMEMBNO!

Čeprav protokol kliničnega preskušanja opisuje načelo randomizacije, verjetnost razporeditve v določeno skupino in tehnično metodo, uporabljeno za izvedbo postopka, protokol ne sme vsebovati posebnih podrobnosti, ki bi raziskovalcu omogočale napovedovanje izida randomizacije za določen subjekt (na primer dolžina blokov pri randomizaciji blokov). Ta zahteva je vsebovana v dokumentu ICH E9.

pri stratificirana (stratificirana) randomizacija upošteva se eden ali več (običajno ne več kot dva) pomembnih znakov, ki lahko pomembno vplivajo na rezultate zdravljenja, zato jih je treba enakomerno porazdeliti po skupinah. Takšni znaki so lahko spol, starost, glavna diagnoza, glavno zdravilo osnovne (neštudijske) terapije, resnost stanja ob sprejemu itd. S tem zagotovimo, da so posamezni vzorci (terapevtske skupine), oblikovani na ta način, reprezentativni za splošno populacijo (vse subjekte, vključene v klinično preskušanje) v smislu glavnih prognostičnih dejavnikov, z drugimi besedami, tako da je vsaka terapevtska skupina po sestavi čim bolj podobna splošni populaciji subjektov ta študija.

Metoda "asimetrični kovanec" bo omogočilo doseganje večjega ravnovesja med skupinami glede katerega koli kazalnika dinamična sprememba verjetnost vključitve preiskovancev v eno ali drugo skupino, odvisno od trenutnega ravnovesja skupin za določen indikator. Tako se za dosego trenutnega ravnovesja skupin po številu subjektov uporablja naslednji algoritem: ko je subjekt vključen v raziskavo, bo verjetnost, da ga uvrstimo v skupino z manj udeleženci, več kot 50 % (običajno uporabljena je 66,6-odstotna verjetnost), in če je število skupin na določeni stopnji enako, potem je verjetnost razporeditve v eno od obeh skupin pri naslednjem predmetu 50-odstotna.

Metode prilagodljiva randomizacija uporabljajo pri prilagodljivem načrtovanju kliničnih preskušanj, pri katerih se preiskovanci razporedijo v skupine tako, da do konca študije največje število subjekti so prejeli najučinkovitejše (ali najvarnejše) zdravilo ali odmerek preiskovanega zdravila.

V takšnih primerih se verjetnost, da bodo bolniki razporejeni v eno ali drugo skupino zdravljenja, dinamično spreminja na podlagi rezultatov vmesnih analiz podatkov. Obstaja veliko metod randomizacije, ki se prilagaja odzivu - na primer metoda Randomized-Play-the-Winner, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.

Prednost igranja za zmagovalca je, da bo več bolnikov prejelo učinkovitejše zdravljenje. Slabosti te metode vključujejo težave pri izračunu velikosti vzorca; potrebo po določitvi rezultatov za vsak predhodni subjekt, preden se naslednji subjekt vključi v študijo; periodično ali stalno razkritje podatkov v slepih kliničnih preskušanjih. Za boj proti tem pomanjkljivostim se z razvojem uporablja avtomatizacija postopka razvrščanja bolnikov v skupine programsko opremo in vodenje študije korak za korakom.

Pri uporabi uporabno pristranskega modela kot prilagodljive randomizacijske metode se verjetnost razvrstitve pacienta v eno ali drugo skupino izračuna na podlagi stopnje pozitivnega odgovora na vsako možnost zdravljenja in deleža oseb, ki so že dodeljene tej skupini.

V primeru adaptivne randomizacije z uporabo modela največje uporabnosti je naslednji bolnik vedno razporejen v skupino, v kateri je (ali se glede na model pričakuje) več visoka učinkovitost zdravljenje.

Vendar pa obstajajo določene težave in značilnosti uporabe prilagodljivih metod randomizacije. Pri slepi zasnovi je treba na primer zagotoviti periodično ali stalno razkritje podatkov (pogosto je pri tem vključena ločena skupina »neslepih« statistikov); hitrost analize podatkov je odvisna od hitrosti njihovega prejema, zato lahko pride do randomizacije naslednjega bolnika, preden se upošteva reakcija prejšnjega subjekta itd.

Vprašanje odgovor
Katere so glavne praktične možnosti za izvajanje randomizacije v kliničnih preskušanjih?

Randomizacija se lahko izvede neposredno na kliničnem mestu ali centralno. V prvem primeru se pogosto uporablja metoda ovojnice. V tem primeru sponzor (oddelek za statistiko ali izvajalec, odgovoren za postopek randomizacije) raziskovalcu zagotovi vrsto oštevilčenih in zapečatenih ovojnic, od katerih je na vsaki označeno eno od zdravljenj, ki se primerjajo. Ko je bolnik vključen v študijo, zdravnik raziskovalec v skladu s postopkom, predpisanim s protokolom, bolniku dodeli eno od teh ovojnic in, ne da bi jo odprl (v dvojno slepi zasnovi), izda študijsko zdravilo, ki ustreza številka ovojnice. V primeru nujne potrebe (na primer smrtno nevaren resen stranski učinek) ima raziskovalec možnost natisniti ustrezno ovojnico in ugotoviti, katero zdravilo je subjekt prejel.

POMEMBNO!

V primeru naključnega ali namernega razkritja randomizacijske kode je raziskovalec dolžan o tem nemudoma obvestiti sponzorja in pisno navesti bistvo in razlog za takšno odločitev/dogodek.

Prednost metode ovojnice je relativna avtonomija raziskovalca pri randomizaciji pacienta, kar odpravlja odvisnost od tehničnega stanja komunikacijskih linij. Vendar je ta ista avtonomnost tudi pomanjkljivost – število potencialnih randomiziranih subjektov je omejeno s številom razpoložljivih ovojnic, raziskovalec mora zagotoviti varno hrambo ovojnic, da prepreči dostop do njih nepooblaščenim osebam, sponzor mora redno nadzorovati hrambo način in stanje ovojnic.

V zadnjem času je postala razširjena centralizirana randomizacija po neki metodi. V tem primeru za dodelitev preiskovanca v skupino zdravljenja študijski zdravnik zagotovi (po telefonu, faksu ali internetu) identifikacijske in pomembne podatke o njem (običajno so začetnice in starost/leto rojstva identifikacijski podatki; pomembne informacije so odvisne od uporabljeno stratifikacijo – na primer glavno diagnozo ali resnost stanja na ustrezni lestvici) oddelku, odgovornemu za postopek randomizacije. V odgovor raziskovalec prejme sporočilo o zdravljeni skupini ali številki paketa zdravila (v primeru dvojno slepe študije) za tega bolnika; v izogib napakam se ustne informacije podvojijo po faksu ali e-pošti. Če je potrebno razkriti kodo, raziskovalec poda zahtevo oddelku, ki izvaja randomizacijo, v skladu z navodili, prejetimi pred začetkom študije. Pogosto se za izvajanje centralizirane randomizacije uporabljajo popolnoma avtomatizirani telefonski komunikacijski sistemi – interaktivni glasovni odzivni sistemi (IVRS) ali internetne komunikacije – interaktivni spletni odzivni sistemi (IWRS). Prednosti centraliziranih randomiziranih metod so višja zaščita pred nepooblaščenim dostopom, hiter vnos podatkov o novih pacientih v podatkovno bazo študije, pogojno neomejeno število potencialnih randomiziranih subjektov v raziskovalnem centru in racionalnejši postopek razkritja kode. Pomanjkljivost je odvisnost od tehničnega stanja komunikacij in opreme.

POMEMBNO!

Običajno je pri uporabi sistemov IVRS in IWRS vsakemu pooblaščenemu članu raziskovalne skupine dodeljena edinstvena koda za dostop do sistema. To kodo morate hraniti v tajnosti in je ne delite s sodelavci. Če je sodelavec raziskovalne skupine doma pozabil kuverto in prosi za pomoč, lahko postopek randomizacije izvedete sami, nikakor pa mu ne dajte svoje dostopne kode. To je pomembno za ustrezno dokumentacijo in po potrebi kasnejšo reprodukcijo postopkov (revizijska sled).

Vprašanje odgovor
Kakšne so vrste zaslepitve randomiziranih preskušanj?

Odprto randomizirano preskušanje – tako bolnik kot zdravnik takoj po randomizaciji izvesta, kakšno vrsto zdravljenja bo uporabljeno. Ta vrsta študije se običajno uporablja v primerih, ko je zelo težko ali etično neustrezno ustvariti popolno simulacijo intervencije, ki se proučuje (na primer primerjava konzervativno zdravljenje možganski edem s kirurško dekompresijo).

Preprosto slepo randomizirano preskušanje - pacient ni obveščen o vrsti uporabljenega zdravljenja in o tej točki se z bolnikom predhodno pogovori, ko pridobi njegovo informirano privolitev za študijo. Zdravnik bo vedel, katero možnost zdravljenja bo bolnik prejel po postopku randomizacije.

Dvojno slepo randomizirano preskušanje – niti zdravnik niti bolnik ne vesta, kateri poseg bo uporabljen. V primerih, ko je treba preiskovano zdravilo pripraviti za ex tempore aplikacijo na kliničnem mestu (na primer razredčiti z določeno količino fiziološka raztopina), bo vsaj ena oseba iz raziskovalne skupine (neposredno vključena v pripravo raztopine) natančno vedela, kaj bolnik prejema. Praviloma sta v takih primerih na klinično mesto delegirana dva neodvisna nadzornika kliničnega preskušanja, od katerih eden preverja dokumentacijo samo "zaslepljenih" raziskovalcev, drugi pa samo "neslepih". Izjemno pomembno je razumeti, da je zaupnost razporejanja pacientov v skupine zdravljenja bistvenega pomena za nepristransko oceno rezultatov zdravljenja s strani pacienta samega in "zaslepljenega" raziskovalca, ki ga opazuje, zato "neslepo" osebje v nobenem primeru ne sme razkriti informacije, ki jih imajo s svojimi kolegi.

Trojno slepo randomizirano preskušanje - niti bolnik, niti zdravnik, niti statistik, ki obdeluje rezultate študije, ne pozna vrste intervencije v vsaki od primerjanih skupin. Ključne študije pogosto ustanovijo neodvisen odbor za pregled podatkov, ki izvaja vmesne analize učinkovitosti in varnosti, preden je zbirka podatkov v celoti dokončana in zaprta. Seveda je pomembno, da člani komisije dobijo že dešifrirane podatke, torej da vedo, kakšno zdravljenje je bil deležen posamezni bolnik. V primeru trojno slepe študije se za poročanje odboru uporabi ločen neodvisen "neslep" statistik ali skupina statistikov. n

Aleksander Aleksandruk, Pavel Babič

KATERE VRSTE NAKLJUČNIH KLINIČNIH PRESKUŠANJ OBSTAJAJO? PREDNOSTI IN SLABOSTI NAKLJUČNIH KLINIČNIH PRESKUŠANJ

Randomizirane študije so lahko odprte ali slepe (zamaskirane). Naključno preskušanje se šteje za odprto, če tako bolnik kot zdravnik takoj po randomizaciji vesta, kakšna vrsta zdravljenja bo uporabljena za tega bolnika. Vklopljeno praktične vaještudenti si enostavno in hitro zapomnijo zasnovo »slepega« študija. V slepi študiji pacient ni obveščen o vrsti uporabljenega zdravljenja in o tej točki se z bolnikom predhodno pogovori, ko pridobi informirano privolitev za študijo. Zdravnik bo vedel, katero možnost zdravljenja bo bolnik prejel po postopku randomizacije. V dvojno slepi študiji niti zdravnik niti bolnik ne vesta, kateri poseg se uporablja za določenega bolnika. V trojno slepi študiji se pacient, zdravnik in raziskovalec (statistik), ki obdeluje rezultate študije, ne zavedajo vrste intervencije. Trenutno je v svetovni praksi "zlati standard" randomizirana kontrolirana (prospektivna) preskušanja z dvojno ali trojno "slepo" kontrolo.

Študije so lahko enocentrične ali večcentrične. Pri izvajanju multicentričnih RCT v preskušanjih sodeluje več institucij, kar zagotavlja oblikovanje velikega vzorca, ki je homogen v vseh prognostičnih kazalcih. kratkoročno.

Prednosti in slabosti randomiziranih kontroliranih preskušanj

Prednosti:

• · Rezultati raziskave niso odvisni od mnenja raziskovalcev, sistemska napaka nima velikega vpliva. zagotavlja, da med skupinami ni razlik.
• · Najbolj prepričljiv način vodenja
• Nadzor znanih in neznanih zmedenih dejavnikov
• Možnost naknadne metaanalize

Napake:

• · Visoka cena.
• · Metodologija je zapletena, izbor bolnikov otežen (običajno je v študije, ne glede na to, kako velike so, lahko vključenih le 4-8 % bolnikov iz celotne populacije z določeno boleznijo), kar vodi v zmanjšanje posplošljivost rezultatov na populacijo, tj. Rezultati, dokazani v študiji, se lahko razširijo le na bolnike, ki so enaki tistim, vključenim v randomizirana preskušanja.
• · Etična vprašanja.

Naključno kontrolirano klinične raziskave(RCT) izvajajo že od sredine prejšnjega stoletja. Njihov humanistični fokus je bil odgovor znanstvene skupnosti na eksperimentiranje s človekom med drugo svetovno vojno. fašistična koncentracijska taborišča. RCT so temelj z dokazi podprte medicine, saj se na njihovi podlagi sprejemajo z dokazi temelječe odločitve in izvajajo metaanalize. Zato je priporočljivo, da se podrobneje posvetimo značilnostim njihovega načrtovanja in izvajanja. RCT vključujejo uporabo subtilnih in občutljivih operativnih in statističnih metod med prospektivno študijo, v kateri primerjane skupine prejmejo različne vrste analiziranih intervencij, kontrolna skupina pa prejme standardno obravnavo v skladu s sodobnimi koncepti.

Posebna značilnost sodobnih RCT je strogo upoštevanje etičnih standardov. Pred začetkom katerega koli RCT mora njegov protokol odobriti nacionalni ali regionalni etični odbor (pogosto oba). V prihodnje mora biti etični odbor obveščen o resnih stranskih učinkih, ki so se pojavili med RCT in o vseh spremembah protokola. Morebitni udeleženec mora pred vključitvijo v raziskavo prostovoljno podpisati informirano privolitev, v kateri mora v dostopni obliki navesti namen raziskave, morebitne zaplete ali nevšečnosti, koristi, povezane z bolnikovo udeležbo v raziskavi, ter alternativne metode zdravljenje. Pacienta je treba obvestiti, da odločitev o njegovi udeležbi ali neudeležbi v tem kliničnem preskušanju v kateri koli fazi izvajanja nikakor ne bo vplivala na nadaljnjo taktiko njegovega vodenja in lahko kadar koli prekine sodelovanje v RCT. Šele po pridobitvi informiranega soglasja lahko bolnik sodeluje v študiji. Če RCT vključuje izvedbo podštudije

V primerih, ko je potrebna dodatna preiskava, je potrebno pridobiti tudi informirano privolitev bolnika. V nekaterih primerih, na primer pri izvajanju RCT pri otrocih, informirano soglasje podpišejo starši ali skrbniki.

CILJI IN CILJI ŠTUDIJA

Obstajata dve glavni vrsti študij, ki se lahko uporabita za vrednotenje novih zdravljenj in diagnostike: nadzorovane in nenadzorovane. Nenadzorovana klinična preskušanja (brez primerjave z obstoječo terapijo ali placebom) novih zdravljenj so dopustna le v izjemnih primerih, ko nova metoda vam omogoča, da rešite življenja ali radikalno izboljšate prognozo pri bolnikih z neozdravljivo boleznijo (trenutno je večina teh študij povezanih z okužbo s HIV). Poudariti je treba, da mora biti tudi v tem primeru pričakovana korist nove metode prepričljiva in primerljiva na primer z učinkom insulina pri sladkorni bolezni tipa I.

Nenadzorovana klinična preskušanja izstopajo pri proučevanju novih zdravil v fazi I. in II.

Pomen izvajanja nadzorovanih kliničnih preskušanj se je zdaj znatno povečal, saj so potrebni ne le za medicino, ki temelji na dokazih, ampak tudi pri izvajanju rutinskega znanstvenega dela, vključno s kliničnimi raziskavami disertacije.

Načrtovanje RCT se začne z oblikovanjem namena in ciljev študije, ki jih odlikujeta novost in praktični pomen. Namen raziskave naj odlikujeta tako znanstvena novost kot praktični pomen. Prav taka študija, katere rezultati so v veliki meri rehabilitirali kalcijeve antagoniste pri zdravljenju arterijske hipertenzije, je bila na primer SYST-EUR, ko je nanje zajel val kritik na podlagi rezultatov ne povsem pravilne metaanalize.

Zato velike multicentrične RCT praviloma načrtujejo znani strokovnjaki na svojem področju. Vsak nov RCT je izviren po zasnovi in ​​v njem sodelujoči populaciji pacientov (določeni z vključitvenimi in izključitvenimi kriteriji), zato obstoječih protokolov ni mogoče ponovno v celoti reproducirati, lahko pa služijo kot določena osnova za prilagajanje. Kot primer reševanja podobnega problema lahko navedemo dva zelo različna raziskovalna protokola ALLHAT in ASCOT, tako po zasnovi kot po končnih rezultatih. Ključnega pomena je natančna artikulacija glavnega cilja. Tako lahko kot primer navedemo študijo ELITE I, v kateri so primerjali učinkovitost zaviralca ACE kaptoprila in antagonista receptorjev angiotenzina II losartana pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem. Med režimoma zdravljenja ni bilo bistvenih razlik, vendar je bil cilj študije "dokazati koristi losartana", kar pa ni bilo doseženo. Vendar pa se je pojavil nov razred zdravil, za katerega se je izkazalo, da ni nič slabši od standarda zaviralci ACE, postati pomemben dogodek za kardiologe. Če bi bil namen študije dokazati enakovredno učinkovitost losartana in kaptoprila pri kroničnem srčnem popuščanju, kasnejše polemike ne bi nastale.

Težav, ki se rešujejo v RCT, ne bi smelo biti veliko, saj lahko to povzroči lažno pozitivne rezultate in oteži interpretacijo pridobljenih podatkov za prakso.

KONČNE TOČKE

Obstajajo "trdi" in "mehki" (nadomestni) cilji, ocenjeni v RCT. Težke končne točke vključujejo na primer splošno in srčno-žilno umrljivost, možgansko kap in miokardni infarkt. Primeri nadomestnih končnih točk so hipertrofija levega prekata, iztisni delež, ravni lipidov, glukoza v krvi itd. R.J. Temple opredeljuje nadomestne končne točke kot »... posredno končno točko v kliničnem preskušanju – laboratorijsko vrednost ali simptom, ki nadomesti klinično pomemben izid, ki neposredno označuje bolnikovo dobro počutje, funkcionalni status in preživetje. Spremembe posredne

Meritve izida, ki jih povzroči zdravljenje, morajo odražati spremembe v klinično pomembni meri izida.« Potreba po uporabi nadomestnih končnih točk je posledica dejstva, da je za pridobitev statistično pomembnega učinka posega na trde točke potrebno pregledati veliko število pacientov in jih spremljati dlje časa. Nadomestne končne točke (značilne za vsako nosologijo) lahko bistveno skrajšajo trajanje študije in število bolnikov, ki v njej sodelujejo. Vendar si je nujno treba zapomniti: izbrane nadomestne točke morajo imeti dokazan učinek na prognozo preučevane bolezni. Seveda morajo imeti izbrane končne točke ne samo znanstveni, ampak tudi klinični pomen. Prednost imajo objektivni (na primer razvoj možganske kapi, potrjen z računalniško tomografijo), standardizirani kriteriji (indeks miokardne mase levega prekata glede na ehokardiografijo) in diskretni kazalniki uspešnosti (kazalniki, kot so da/ne, živ/mrtev, hospitalizacija/ne). hospitalizacija, izboljšanje/poslabšanje), iz katerih se izračuna absolutni in relativni učinek posega in jih zdravnik enostavno interpretira.

Številni RCT imajo primarne končne točke, ki merijo učinkovitost intervencije, in sekundarne končne točke, ki upoštevajo druge vidike intervencije (npr. stranske učinke, kakovost življenja, kognitivne motnje, laboratorijske parametre itd.). Čeprav lahko v nekaterih primerih slednji sami postanejo primarna končna točka (na primer kognitivne spremembe v študiji SCOPE, holesterol v študijah o aterosklerozi, raven kreatinina v študijah o odpovedi ledvic, arterijski hipertenziji in sladkorni bolezni).

Nedavno so se tako imenovane kombinirane končne točke, ki združujejo več indikatorjev, pogosto uporabljale v RCT. Na primer, v študiji PREAMI je bila končna točka smrt + hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja + preoblikovanje srca. Kot je razvidno, se tukaj uporabljajo tako trde kot nadomestne končne točke.

Uporaba obstoječih baz podatkov o kliničnih izidih lahko bistveno olajša nalogo izbire optimalnih končnih točk pri načrtovanju študij (tabela 7.1).

Tabela 7.1. Viri informacij, priporočeni za ocenjevanje kliničnih kazalcev med raziskavo

Druga značilnost sodobnih RCT je izvajanje podštudij (podprotokolov) znotraj glavnega RCT, ki uporabljajo dodatne anketne metode in omogočajo odgovore na dodatna vprašanja, ki so ostala izven obsega glavnega RCT.

Trajanje študije (časovni interval od trenutka randomizacije bolnika in izvedbe posega do trenutka

ocena končnega izida bolezni) je določena z namenom in cilji študije, je odvisna od narave patologije, značilnosti naravnega poteka bolezni, tveganja za nastanek zapletov v študiji in časa, potrebnega za intervencija potencialno vpliva na izbrane končne točke.

IZBIRA PACIENTOV

Drugi najpomembnejši del RCT (po oblikovanju namena in ciljev študije) je določitev kriterijev za vključitev in izključitev iz študije. Vključitveni kriteriji so vnaprej določeni z namenom študije, širši pa olajšajo rekrutacijo pacientov in omogočajo ekstrapolacijo dobljenih rezultatov na večjo populacijo pacientov. Vendar pa v tem primeru obstaja nevarnost oblikovanja heterogenih študijskih skupin bolnikov tako glede začetnih kliničnih in demografskih kazalcev kot glede učinkovitosti preizkušenega posega. Običajno RCT vključujejo bolnike z zmerna resnost bolezni, čeprav je pri bolnikih z večjim izhodiščnim tveganjem za zaplete učinek posega na trde končne točke mogoče oceniti hitreje. Populacija bolnikov z nizkim tveganjem in blago boleznijo zahteva dolgotrajno spremljanje in je potencialno v nevarnosti, da doseže statistično pomemben učinek intervencije, čeprav je dejansko lahko učinkovita.

Merila za izključitev morajo čim bolj zmanjšati možnost napak pri izvajanju študije (na primer izključitev iz študije bolnikov s končnim stadijem bolezni, zmanjšanim delovanjem jeter in ledvic). Razen če določena populacija bolnikov ni predmet RCT, običajno izključuje mladoletnike, ženske med nosečnostjo in dojenjem ali tiste, ki ne uporabljajo kontracepcije, bolnike z rakom in psihiatrične bolnike. Pomemben cilj meril za izključitev je zagotoviti, da sta zdravljenje in vodenje bolnikov v študijski in kontrolni skupini enaka, ter izključiti uporabo podobnih zdravil kot pri testirancu med študijo.

Na splošno velja, da čim večji je RCT in čim hitreje je načrtovano dokončanje, tem širša morajo biti merila za vključitev in čim manj meril za izključitev.

VELIKOST ŠTUDIJE

Ni standardov, razen pridobitve potrebne statistične zanesljivosti pri določanju števila bolnikov, ki sodelujejo v študiji. ne veliko število bolnikov ne omogoča doseganja homogenosti primerjanih skupin in statistično pomembnega učinka posega. Velikost RCT je odvisna od pričakovanega klinično pomembnega učinka posega.

Tipično merilo izida, potrebno za izračun velikosti RCT, je pričakovani izid bolezni s standardnim konvencionalnim zdravljenjem v času načrtovanja študije. Poleg tega so zelo uporabni podatki iz opravljenih RCT o podobnih temah.

Splošno sprejeto je, da je 20-odstotno zmanjšanje relativnega tveganja za izid bolezni klinično pomembno. V tem primeru je stopnja zanesljivosti pridobitve lažno pozitivnega rezultata običajno nastavljena na 0,05 (»a« ali »napaka tipa I«). Po drugi strani pa je stopnja zanesljivosti lažno negativnega rezultata običajno nastavljena na 0,1 (»b« ali »napaka tipa II«).

Velikost RCT, v katerem se diskretne mere izida uporabljajo kot merila učinkovitosti intervencije, je vedno večja od velikosti istega RCT, vendar so neprekinjene mere izida bolezni (povprečne vrednosti indikatorja ali funkcionalnega izida) merilo učinkovitosti intervencije.

Zadostnost opazovalnih skupin je odvisna od stopnje pričakovanih razlik v učinku posega v eksperimentalni in kontrolni skupini, kot npr. statistični indikator učinek posega (pogostosti, sredstva). Seveda, večja ko je pričakovana razlika v učinku med njima, manjše bo potrebno število opazovanj.

Za enako stopnjo natančnosti bo zahtevano število opazovanj znatno manjše, če se za oceno učinka intervencije uporabijo povprečja in ne frekvence.

Pri izvajanju raziskav je zelo pomembno, da čim hitreje pridobimo zanesljive informacije o učinkovitosti posega. V ta namen se uporabljajo multicentrični RCT. Sodelujejo (pogosto mednarodno) in standardizirajo raziskovalne centre po enotnem programu in metodah opazovanja, kar omogoča pridobivanje primerljivih podatkov različnih institucij.

RANDOMIZACIJA

Zanesljivost RCT podatkov je neposredno odvisna od primerljivosti primerjanih skupin. Popolnoma nemogoče je primerjati skupine, od katerih je ena vključevala bolnike z analiziranim posegom, druga pa tiste, ki so zavrnili sodelovanje v RCT in prejeli "tradicionalno" terapijo. Prav tako je nemogoče primerjati rezultate nove metode zdravljenja na različnih klinikah, če je niso ocenili po enem skupnem protokolu (razlike v tehnični opremi, usposobljenosti osebja in sprejetih standardih zdravljenja). Metoda "zgodovinskega nadzora" ima podobne pomanjkljivosti.

Eden od obveznih pogojev za zanesljivost študije je primerljivost primerjanih skupin. To pomembno načelo je v objavljenih študijah zelo pogosto kršeno. Skupine na primer niso primerljive, če so v eni bolniki, zdravljeni z novo metodo, v drugi pa bolniki, ki so jo zavrnili. Privolitev bolnika v zdravljenje z novo metodo je odvisna od vrste živčna dejavnost, resnost bolezni, splošno stanje, starost in drugi dejavniki, ki lahko vplivajo prognostična vrednost. Včasih se rezultati nove metode zdravljenja, ki se izvaja v eni kliniki, primerjajo z učinkovitostjo standardne metode zdravljenja, ki se uporablja v drugih zdravstvenih ustanovah. V tem primeru se heterogenost skupin še poveča zaradi razlik v tehnični opremljenosti in usposobljenosti osebja, uporabe različnih pomožnih terapevtske metode in druge stvari. Približno enake pomanjkljivosti so značilne za metodo tako imenovanega "zgodovinskega nadzora", ko se rezultati zdravljenja pred uvedbo nove metode primerjajo z učinkovitostjo sodobnega zdravljenja, tj. primerjati skupino pacientov, posebej izbranih za uporabo nove metode zdravljenja, z neizbrano skupino »preteklih« pacientov. Randomizacija tudi ne vključuje metod, pri katerih so pacienti razporejeni v eksperimentalno in kontrolno skupino po vrstnem redu sprejema, po začetnih črkah imena in priimka, po lihih in sodih dnevih vključitve v študijo ali datumu rojstva. Pri takem izboru je lahko zdravnik pristranski, da bolnika, ki ima po njegovem mnenju dober učinek intervencije, vključi v »pravo« skupino in obratno.

Randomizacija je ključna točka pri izvajanju RCT. Zagotoviti mora naključno porazdelitev bolnikov,

neodvisno od želja zdravnika ali kakršnih koli drugih dejavnikov ter primerljivost primerjanih skupin glede na klinične in demografske značilnosti bolnikov, resnost glavne proučevane bolezni, sočasno patologijo in zdravljenje.

Pri majhnem številu bolnikov v skupinah tudi pravilno izvedena randomizacija ne more zagotoviti njihove homogenosti. V tem primeru se uporablja predhodna stratifikacija (stratum- plast, plast), pri kateri se porazdelitev možnosti intervencije pojavi v bolj homogenih skupinah bolnikov, ki so na začetku oblikovane glede na eno ali več pomembnih značilnosti. Razlike med bolniki v teh ključnih značilnostih morajo biti minimalne. Ta pristop praktično zagotavlja zanesljive rezultate in odsotnost sistematične napake. Odsotnost sistematične napake v RCT se imenuje veljavnost.

večina pogost vzrok neprimerljivosti primerjanih skupin po randomizaciji morda v analizo niso vključeni vsi bolniki, ki sodelujejo v raziskavi.

Metod randomizacije je veliko: metoda neprozornih zapečatenih in zaporedno oštevilčenih ovojnic, računalniška metoda (postopek randomizacije na podlagi metode generiranja naključnih števil izvaja specialist, ki ni neposredno vključen v zdravljenje), metoda oštevilčene enake posode, ki jih pripravi farmacevtsko podjetje (šifra in dejanska vsebina posod ni znana ne pacientom ne zdravnikom, ki sodelujejo v raziskavi), centralizirana randomizacija po telefonu (IVRS) s strani specialista iz farmacevtske družbe. Zadnja od njih velja za najbolj objektivno, najmanj objektivna pa je metoda ovojnice.

Pri randomiziranju je treba upoštevati eno stvar pomemben pogoj- nepredvidljiva narava porazdelitve bolnikov v skupine (nemogoče je predvideti, ali bo bolnik v intervencijski ali kontrolni skupini). Ne bolnik ne raziskovalec ne bi smela vedeti, v katere skupine sodijo bolniki. To se doseže s "slepim", "dvojno slepim" in celo "trojno slepim" izborom. Če nameravani poseg pozna le zdravnik, se zasnova RCT imenuje »enojno slepo preskušanje«. Če vse osebe raziskovalnega centra, komuniciram

Tisti, ki delajo z bolniki, ne vedo, kateri od njih prejema katero zdravljenje, potem je to »dvojno slepi poskus«. Takšna organizacija RCT je nujno potrebna v primerih, ko je vloga sočasno zdravljenje, na primer med antibiotiki in kemoterapijo.

Pogosto je postopek zaslepitve precej zapleten, na primer tradicionalna terapija vključuje uporabo tablet, nova intervencija pa uporablja injekcije. V tem primeru bo treba v prvi skupini zdravljenje dopolniti z dajanjem fiziološke raztopine, v drugi skupini pa s placebom. per os. Opozoriti je treba, da morajo biti vrsta, organoleptične lastnosti in pogostnost dajanja primerjanih zdravil enaki.

Trenutno obstaja več razlogov, zakaj znanstvena raziskava randomizacija se ne uporablja:

Nepoznavanje osnov medicine, ki temelji na dokazih, s strani medicinskih raziskovalcev;

slepo zavezanost tradicionalni praksi in strah pred rezultati, ki se razlikujejo od splošno sprejetih in mnenj avtoritet;

Obstaja strah pred uporabo manj učinkovite metode posega pri bolniku, vendar se RCT izvajajo ravno zaradi ugotavljanja njene dejanske učinkovitosti;

Obstaja negativno javno mnenje, ki RCT enači s preskušanji na ljudeh.

Hkrati ob Zadnja leta Izraz "randomizacija" so avtorji publikacij začeli uporabljati kot " čarobni urok”, ki avtorjem zagotavlja odsotnost kritike in povečuje njihovo znanstveno samopodobo. Pravo randomizacijo nadomesti njena deklaracija, ki se kaže v neprimerljivosti primerjanih skupin in »informacijskem šumu« iz sklepov na podlagi slabo izvedenih študij. Torej, K.F. Schultz et al. menijo, da je le 9-15% člankov v medicinskih revijah imelo pravo randomizacijo.

RAZISKOVALNO OBLIKOVANJE

Danes so za rešitev določenega kliničnega vprašanja opredeljene optimalne vrste (tabela 7.2) in načrti (slika 7.1) študij. Vsaka vrsta raziskav ima svoje prednosti in slabosti (tabela 7.4).

Tabela 7.2. Klinična vprašanja in optimalne vrste študij za njihovo obravnavo

Pomembno je razumeti, da struktura študije, ki jo v veliki meri določa zastavljeno klinično vprašanje, neposredno vpliva na stopnjo dokazljivosti pridobljenih podatkov (tabela 7.3).

riž. 7.1. Najpogosteje uporabljeni načrti kliničnih preskušanj

Tabela 7.3. Raven dokazov študij glede na njihovo zasnovo pri ocenjevanju učinkovitosti intervencije

Tabela 7.4. Prednosti in slabosti študij z različnimi zasnovami

ANALIZA IN INTERPRETACIJA REZULTATOV

Glavna naloga statistične analize RCT je ugotoviti razliko in stopnjo njene zanesljivosti v rezultatih (končni

točk) med intervencijsko in kontrolno skupino. Trenutno obstaja veliko statičnih programskih paketov za analizo dobljenih rezultatov (BMDP, SOLO, Statistica in drugi). Za pridobitev objektivnih informacij o učinkovitosti posega je treba v analizo vključiti vse prvotno randomizirane bolnike (analiza namena zdravljenja) in ne le tistih, ki so bili zdravljeni v strogem skladu s protokolom študije (analiza protokola). ). To je eden od glavnih načinov za zmanjšanje možnih napak, ko analiza namena zdravljenja predvideva, da so vsi bolniki prejeli zdravljenje, predpisano ob randomizaciji.

Izpad bolnikov iz študije zaradi različnih razlogov (zavrnitev nadaljnjega sodelovanja, neželeni učinki in slabo prenašanje zdravljenja, kršitev protokola s strani bolnikov ali raziskovalcev) ne sme preseči 15 % začetnega števila randomiziranih bolnikov. Če je odstotek višji, rezultati raziskave niso pravilni. Ta pristop bistveno zmanjša verjetnost pridobivanja lažno pozitiven rezultat, čeprav je v resnici ni. Verjamejo, da so lahko rezultati precej zanesljivi, če je bilo do konca študije opazovanih več kot 80% vključenih bolnikov.

Za statistično analizo velikega niza diskretnih končnih točk se izračuna c-kvadrat. Za majhen vzorec (število pacientov je manj kot 30 v vsaki intervencijski skupini) uporabimo neparametrične statistične metode (Fisherjev ali Yatesov test).

Rezultati študije so predstavljeni z naslednjimi indikatorji: število bolnikov, ki jih je treba zdraviti, da bi preprečili en neželen izid bolezni, absolutno/relativno tveganje za neželeni izid in njihovo zmanjšanje, kar kaže na statistično pomembnost.

OBJAVA REZULTATOV

Pogosto je pred člankom z rezultati RCT objava njegovih najpomembnejših rezultatov in zaključkov v zbornikih večjih mednarodnih konferenc in kongresov. Struktura članka je normalna. Nujno je, da so zasnova in statistični vidiki RCT predstavljeni čim širše. Razprava o rezultatih je lahko še posebej zanimiva, saj so

lahko da Dodatne informacije o spornih vprašanjih med njegovim izvajanjem.

Trenutno so bili razviti etični in metodološki standardi za izvajanje RCT. Ne smemo pozabiti, da so s placebom nadzorovane študije upravičene, kadar ni alternativni način zdravljenje, katerega učinkovitost je nedvomna.

Danes morajo zdravniki, raziskovalci in organizatorji raziskav nenehno izboljševati ne le svojo strokovnost, ampak tudi raven znanja na področju medicine, ki temelji na dokazih, prava in GCP. Hkrati pa samo izvajanje RCT ni le znanost, ampak tudi poseben (in precej dobičkonosen) medicinski posel, ki vsem svojim udeležencem postavlja še višje etične zahteve.

Literatura

1. Pocock S.J. Kliničnih preskušanj. Praktičen pristop. - John Wiley & Sons

2. Guyatt G.H. et al. Uporabniki" vodniki po medicinski literaturi. II. Kako uporabiti članek o terapiji ali preventivi. A. Ali so rezultati študije veljavni // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - R. 2598-2601.

3. Guyatt G.H. et al. Uporabniki" vodniki po medicinski literaturi. II. Kako uporabiti članek o terapiji ali preventivi. B. Kakšni so bili rezultati in ali mi bodo pomagali pri skrbi za moje bolnike // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P 59-63.

4. Begg C. et al. Izboljšanje kakovosti poročanja o randomiziranih kontroliranih preskušanjih. Izjava CONSORT // JAMA. - 1996. - Letn. 276 -

5. Jadad A. Randomizirana kontrolirana preskušanja. Navodila za uporabo BMJ Publishing Group. - London, 1998.

Randomizirana kontrolirana klinična preskušanja (RCT), Izvajajo se v bolnišnicah, manj pogosto v drugih zdravstvenih ustanovah, da bi ocenili potencialno učinkovitost sredstev, metod in režimov zdravljenja, diagnoze in bolezni.

Pri ocenjevanju potencialne učinkovitosti zdravila, predlaganega za zdravljenje katere koli bolezni, populacijo sestavljajo bolniki z enakim kliničnim potekom te bolezni, relativno enakim spolom in starostjo ter drugimi značilnostmi, ki lahko vplivajo na izid bolezni.

Vzorec se oblikuje ob upoštevanju določenih omejitev, bolniki pa predstavljajo populacijo ni vključen v vzorec predvsem iz naslednjih razlogov:

neizpolnjevanje meril za izbor dejavnikov, ki lahko vplivajo na pričakovani učinek poskusnega zdravljenja;

zavrnitev sodelovanja v poskusu;

pričakovana možnost neupoštevanja pogojev poskusa s strani posameznikov (na primer neredno jemanje predpisanega zdravila, kršitev pravil prometa ipd.);

kontraindikacije za eksperimentalno zdravljenje.

Zaradi takšne selekcije bo lahko oblikovan vzorec majhen, kar bo vplivalo na rezultate ocenjevanja zanesljivosti razlik v pogostosti izidov v eksperimentalni in kontrolni skupini. Poleg tega je lahko ustvarjeni vzorec oster razseljeni in celo zanesljivi podatki bodo imeli precejšnje omejitve pri posploševanju rezultatov na celotno populacijo bolnikov.

Randomizacija v randomiziranih študijah bi morala zagotoviti primerljivost skupin na različnih podlagah in, kar je najpomembneje, glede na znake, ki vplivajo na izid bolezni . To pa lahko dosežemo le z dovolj velikimi vzorci, ki jih ni vedno mogoče oblikovati. Pri majhnem številu bolnikov je primerljivost skupin običajno porušena, ker nekateri ljudje iz različnih razlogov izpadejo iz poskusa, kar lahko onemogoči zanesljive zaključke.

riž. 7. Randomizirano kontrolirano preskušanje za oceno rezultatov zgodnjega odpusta iz bolnišnice pri bolnikih z miokardnim infarktom. Vir. Osnove epidemiologije. R Beaglehole et al. WHO, Ženeva, 1994.

Predstavljeni podatki (slika 7) kažejo, kako se je zaradi različnih razlogov število sodelujočih pacientov v poskusu močno zmanjšalo. Posledično so se rezultati statistične obdelave izkazali za nezanesljive in glede na podatke te študije je mogoče le okvirno domnevati, da je zgodnji odpust (po 3 dneh) varen za osebe, ki so prebolele miokardni infarkt.

Z zmanjšanjem zanesljivosti Metode randomizacije, ki se uporabljajo v RCT, so najpogosteje razporejene v naslednjem vrstnem redu:

centralizirana randomizacija po telefonu s strani neodvisnega statistika ali predstavnika farmacevtskega podjetja.

metoda kodiranih (oštevilčenih) enakih vsebnikov, ki jih dobavlja farmacevtska družba, pri čemer koda in vsebina vsebnikov nista znani niti bolnikom niti zdravnikom, ki sodelujejo v študiji;

centralizirana računalniška metoda - računalniški program generira naključno zaporedje porazdelitve bolnikov v skupine, podobno zaporedju v tabeli naključnih števil, v tem primeru razdelitev pacientov v primerjalne skupine opravi specialist, ki je vključen le v postopek randomizacije.

metoda neprozornih, zapečatenih in oštevilčenih ovojnic. Navodila za potreben poseg so vložena v zaporedno oštevilčene ovojnice po tabeli naključnih števil. Izredno pomembno je, da se ovojnice odprejo šele, ko raziskovalec na sprejemnem oddelku nanje zapiše ime pacienta in druge potrebne podatke;

Ne glede na metodo je lahko randomizacija enostavna in razslojena (obstajajo tudi druge, manj pogosto uporabljene vrste randomizacije). V primeru enostavne randomizacije se dodatni dejavniki ne upoštevajo in vsak bolnik ima 50/50 možnosti, da bo razporejen v eno ali drugo skupino. Stratificirana randomizacija (izbor podskupin – stratumov) se uporablja v primerih, ko med preiskovanci ni mogoče ustvariti skupin z enako prognozo izida eksperimenta. Na primer, če na rezultat študije lahko vpliva eden od navedenih parametrov (starost, raven krvnega tlaka, prejšnji miokardni infarkt itd.), Bolnike najprej razdelimo v podskupine. Nato se v vsaki podskupini izvede randomizacija. Nekateri strokovnjaki menijo, da je stratificirana randomizacija premalo pravilna.

Kljub izjemnemu pomenu informacije o metodi randomizacije za bralca pri oceni zanesljivosti rezultatov študije, različni avtorji dajejo skoraj enake ocene študij o tem parametru. Ugotovljeno je bilo, da je v 80.–90. letih le 25–35 % poročil o RCT, objavljenih v specializiranih revijah, in 40–50 % poročil, objavljenih v splošnih medicinskih revijah, poročalo o uporabi pravilne metode za generiranje naključnega zaporedja vključevanje udeležencev v skupine . V skoraj vseh teh primerih je bil uporabljen računalniški generator ali tabela naključnih števil. Pri pregledu člankov, objavljenih v dermatološki reviji v 22-letnem obdobju, je bilo ugotovljeno, da je bila uporaba pravilne metode generiranja naključnega zaporedja navedena le v 1 od 68 poročil RCT.

Najpomembnejši element organizacije RCT obravnav je uporaba zaslepitve (maskiranja). Kot je navedeno v prejšnjem razdelku, so prednostne dvojno in celo trojno slepe študije, ker lahko pacienti ali medicinsko osebje, ki sodeluje v preskušanju, nehote ali namerno popačijo podatke in tako vplivajo na izid študije.

Prikrivanje posegov pred pacienti je pomembno, ker je rezultat uporabljenega posega v veliki meri odvisen od psihičnega stanja pacienta. Z odprtostjo informacij lahko pacienti v poskusni skupini bodisi neutemeljeno upajo na ugoden izid zdravljenja ali pa, nasprotno, skrbijo, da so se strinjali, da bodo "poskusni zajčki". Bolniki v kontrolni skupini se lahko tudi drugače obnašajo, na primer počutijo se prikrajšane, še posebej, če zaznavajo, da je proces zdravljenja v eksperimentalni skupini uspešnejši. Različno psihološko stanje pacientov lahko vodi v ciljno iskanje znakov izboljšanja ali, nasprotno, poslabšanja njihovega zdravja, kar bo neizogibno vplivalo na njihovo lastno oceno stanja, katere spremembe se pogosto izkažejo za namišljene. Prikrivanje pred zdravnikom raziskovalcem je potrebno, saj je lahko očitno prepričan o koristih preskušanega zdravila in subjektivno interpretira spremembe v zdravstvenem stanju preiskovancev.

Potreba po dvojnem maskiranju objektivno potrjuje "placebo učinek". placebo – dozirna oblika, ki se ne razlikuje od preiskovanega zdravila po videzu, barvi, okusu in vonju, vendar brez posebnega delovanja, ali drugega brezbrižnega posega, ki se uporablja v medicinskih raziskavah za simulacijo zdravljenja, da se odpravi placebo pristranskost. Placebo učinek je sprememba bolnikovega stanja (ki jo opazi sam bolnik ali lečeči zdravnik), povezana le z dejstvom zdravljenja in ne z biološkim učinkom zdravila.

Številne raziskave so pokazale, da nekateri bolniki (odvisno od bolezni do 1/3), ki jemljejo placebo kot zdravilo, nanj reagirajo enako ali skoraj enako kot bolniki v eksperimentalni skupini. Preučevanje učinka placeba nam omogoča, da poudarimo specifična komponente novega zdravljenja. Poleg tega, če bolniki ne vedo, v katero skupino spadajo, bolj natančno upoštevajo pravila poskusa.

Kot smo že omenili v prejšnjem razdelku, za povečanje zanesljivosti zaključkov uvajamo tretje slepilo v fazi statistične obdelave podatkov, pri čemer ta dejanja zaupa neodvisnim osebam.

Slepa klinična preskušanja se ne uporabljajo pri ocenjevanju potencialne učinkovitosti kirurških posegov, metod fizikalne terapije, diet, številnih diagnostičnih postopkov ipd., t.j. v primerih, ko je učinka nemogoče prikriti ali je nepraktično za paciente ali zdravnike. V takih primerih se razpišejo randomizirana preskušanja odprto.

Po ugotovljenem času opazovanja se izvede statistična obdelava ugotovljenih izidov (učinkov) bolezni v eksperimentalni in kontrolni skupini. Da bi se izognili sistematični napaki, morajo biti kriteriji izida bolezni v eksperimentalni in kontrolni skupini bolnikov specifični in enaki. Da bi povečali zanesljivost zaključkov, se študija pogosto izvaja ne hkrati, ampak v določenem obdobju, vključno z novo sprejetimi bolniki.

Za statistično obdelavo dobljenih podatkov se uporablja ista tabela dva za dva.

Tabela 11. Postavitev tabele dva za dva za vrednotenje rezultatov eksperimentalnih študij.

Večina indikatorjev, ki ocenjujejo učinkovitost eksperimentalnih posegov v kliničnih in terenskih preskušanjih, čeprav imajo različna imena (kot je zgodovinsko veljalo), tako po metodi izračuna kot po pomenu ustrezajo vrednostim, izračunanim v kohortnih študijah.

Za količinsko opredelitev učinkovitosti se uporabljajo različni statistični kazalci, vendar ni stroge enotnosti njihovih imen.

1. Indikator relativne učinkovitosti ( indikator uspešnosti ):

Ta vrednost ustreza relativnemu tveganju, izračunanemu v kohortnih študijah . Indikator uspešnosti določa kolikokrat , je pogostnost pozitivnih rezultatov v eksperimentalni skupini večja od njihove pogostnosti v kontrolni skupini, tj. kolikokrat nov način zdravljenja, diagnosticiranja itd., boljši od običajnega.

Merila ocenjevanja se uporabljajo za interpretacijo kazalnika uspešnosti relativno tveganje (glej statistično obdelavo podatkov kohortne študije). V tem primeru se ustrezno spremeni pomen formulacij, saj se ne ocenjuje dejavnik tveganja za bolezen, temveč učinkovitost uporabljenega eksperimentalnega posega.

2. Atributivni (dodatni) učinek , ustreza pripisljivemu (dodatnemu) tveganju, ugotovljenemu v kohortnih študijah.

Velikost atributivnega učinka kaže kako dolgo učinek eksperimentalne intervencije je večji od učinka intervencije v kontrolni skupini;

3 . Delež učinka učinka (delež učinkovitosti) ustreza etiološkemu deležu, izračunanemu pri analizi podatkov iz kohortnih študij.

Ta vrednost prikazuje delež pozitivnih rezultatov, pripisanih eksperimentalnemu učinku, v vsoti pozitivnih učinkov v eksperimentalni skupini.

4. dodatna količina, ki se je imenovala - število bolnikov, ki jih je treba zdraviti (NNT), da se prepreči en neželeni izid.

Višji kot je ta kazalnik, manjša je potencialna učinkovitost proučevanega učinka.

Tako kot pri obdelavi podatkov iz kohortnih študij se zanesljivost podatkov, pridobljenih v poskusih, ocenjuje s hi-kvadrat testom ali drugimi metodami.

Na koncu ugotavljamo, da so kljub vsem prednostim randomizirana klinična preskušanja obremenjena z možnostjo sistematične napake, zlasti napake, povezane z vzorčenjem. Posledično rezultatov ene študije, tudi če so oblikovani brezhibno, ni mogoče šteti za brezpogojno priporočilo za uporabo novega zdravila v klinični praksi. Zato trenutno veljajo le rezultati za zanesljive multicentrične študije učinkovitost istega posega (zdravljenja) na več klinikah, pri čemer je zaželeno, da se študije izvajajo na klinikah v različnih državah.

UDK 614 (072).

A.M. Raushanova

Kazahstanska nacionalna medicinska univerza poimenovana po. S.D.Asfendijarova

Predpogoj za dobro načrtovano eksperimentalno študijo je randomizacija. Dobesedni prevod iz angleščine "naključno" pomeni "storjeno ali izbrano naključno, naključno, neurejeno." Referenčni načrt za klinične raziskave je randomizirano kontrolirano preskušanje.

Ključne besede: randomiziraninadzorovano študija, randomizacija, »zlati standard«.

Naključno izbrano nadzorovano študija– najnatančnejši način ugotavljanja vzročno-posledičnih povezav med zdravljenjem in izidom bolezni ter ugotavljanje stroškovne učinkovitosti zdravljenja. Po nekaterih podatkih naj bi danes približno 20 % člankov, objavljenih v vodilnih svetovnih medicinskih revijah, vsebovalo rezultate randomiziranih raziskav. Randomizacija je postopek, ki zagotavlja naključno razdelitev bolnikov v poskusno in kontrolno skupino. Posebej je treba poudariti, da se randomizacija izvede po vključitvi bolnika v preskušanje v skladu s protokolom kliničnega preskušanja. Strokovnjaki, ki se ukvarjajo s tem problemom, poudarjajo, da naključno ali randomizirano ločevanje ni sinonim za naključno, pri katerem postopka ločevanja ni mogoče matematično opisati. Randomizacija se šteje za slabo organizirano, če bolnike razdelimo v skupine po številki anamneze, zavarovalni polici ali datumu rojstva. Najbolje je uporabiti tabelo naključnih števil, metodo ovojnice ali centralizirano računalniško dodeljevanje možnosti zdravljenja. Na žalost omemba postopka randomizacije ne pomeni, da je bil izveden pravilno. Zelo pogosto članki ne navajajo metode randomizacije, kar postavlja pod vprašaj dobro zasnovo študije.

Nekateri raziskovalci raje razdelijo paciente v podskupine z enako prognozo pred začetkom preskušanja in jih šele nato randomizirajo ločeno v vsako podskupino (stratificirana randomizacija). Pravilnosti randomizacije stratifikacije ne prepoznajo vsi.

V randomiziranih kontroliranih preskušanjih (RCT) so udeleženci naključno razporejeni v skupine z uporabo postopka, podobnega metanju kovanca. Nekateri bolniki so v eksperimentalni skupini (npr. skupina za zdravljenje), drugi pa v kontrolni skupini (npr. skupina, ki je prejemala placebo). Obe skupini spremljamo skozi čas in analiziramo rezultate, opredeljene na začetku študije (npr. smrt, miokardni infarkt, koncentracija holesterola v serumu itd.). Ker so skupine v povprečju enake (razen intervencije), bi morala biti teoretično vsaka sprememba rezultatov posledica intervencije, ki se preučuje. Vendar v praksi ni vse tako gladko.

Študije so lahko enocentrične ali večcentrične. V eni zdravstveni ustanovi je v kratkem času zelo težko oblikovati vzorec, ki je homogen po vseh prognostičnih kriterijih (enocentrični), zato poskusi pogosto vključujejo več ustanov (multicentrične študije) in multicentrični RCT, ko študije po istem protokolu izvajajo v več zdravstvenih centrih hkrati. Vendar so velika multicentrična klinična preskušanja potrebna v naslednjih primerih:

1. Kadar korist zdravljenja ni velika ali jo je težko izolirati od spontane naravne variabilnosti v razvoju bolezni.
2. Kadar so skupine bolnikov, ki se zdravijo s farmakoterapijo, heterogene in bo le za relativno majhen del njih farmakoterapija učinkovita.

Randomizirane študije so lahko odprte ali slepe (zamaskirane). Naključno preskušanje se šteje za odprto, če tako bolnik kot zdravnik takoj po randomizaciji vesta, kakšna vrsta zdravljenja bo uporabljena za tega bolnika. V slepi študiji pacient ni obveščen o vrsti uporabljenega zdravljenja in o tej točki se z bolnikom predhodno pogovori, ko pridobi informirano privolitev za študijo. Zdravnik bo vedel, katero možnost zdravljenja bo bolnik prejel po postopku randomizacije. V dvojno slepi študiji niti zdravnik niti bolnik ne vesta, kateri poseg se uporablja za določenega bolnika. V trojno slepi študiji pacient, zdravnik in raziskovalec (statistik), ki obdeluje rezultate študije, ne poznajo vrste posega.

Strokovnjaki, ki delajo z randomiziranimi preskušanji, opažajo njihove težave. Eden od resne težave– zahtevnost selekcije bolnikov (običajno je v študije, ne glede na to, kako velike so, lahko vključenih le 4-8 % bolnikov iz celotne populacije z določeno boleznijo). To vodi do zmanjšanja posplošljivosti rezultatov na populacijo, tj. Rezultati, dokazani v študiji, se lahko razširijo le na bolnike, katerih značilnosti so enake tistim, vključenim v randomizirana preskušanja. Zato so rezultati enega klinična praksa ni mogoče vedno priporočiti za uporabo v drugih okoljih brez validacije z novo pilotno študijo. Opozoriti je treba, da sam princip randomiziranih poskusov ne izključuje možnosti napačnih rezultatov med analizo in možnosti statistične manipulacije.

Rezultate več randomiziranih preskušanj za dano težavo je mogoče združiti. Kvantitativna analiza združenih rezultatov več kliničnih preskušanj istega posega se imenuje metaanaliza. S povečanjem velikosti vzorca meta-analiza zagotavlja večjo statistično moč, kot bi bila na voljo v vsakem posameznem preskušanju. Pomembno pa je vedeti, da so lahko slabo izvedene metaanalize zavajajoče zaradi pomanjkanja primerljivosti skupin bolnikov in pogojev zdravljenja med študijami.

RCT so »zlati standard« za medicinske raziskave. Vendar pa ta izjava velja samo za nekatere vrste kliničnih vprašanj. Običajno se vsa ta vprašanja nanašajo na posege, običajno terapevtske oz preventivni ukrepi. Vendar je treba spomniti, da tudi pri izvajanju medicinski posegi(še posebej, če se ne izvajajo) imajo RCT številne pomembne pomanjkljivosti.

Izvajanje RCT je drago in dolgotrajno, zato v praksi:
veliko poskusov se sploh ne izvaja ali pa se izvajajo na premajhni skupini bolnikov ali prekratko obdobje;
večino poskusov plačajo veliki raziskovalni inštituti, univerze, vlada ali farmacevtska podjetja, ki na koncu narekujejo smer raziskav;
Namesto kliničnih izidov se pogosto uporabljajo nadomestne končne točke (posredne končne točke).

Skrite sistematične napake, ki se pojavijo med RCT, lahko nastanejo iz naslednjih razlogov:
nepopolna randomizacija
nezmožnost randomizacije vseh primernih bolnikov (raziskovalec v preskušanje vključi le tiste bolnike, ki se bodo po njegovem mnenju dobro odzvali na poseg);
raziskovalci (v nasprotju z načrtom) vedo, v katero skupino spada določen bolnik (tj. ni slepljenja).

Jasna ocena posamezne spremenljivke (npr. učinek zdravila v primerjavi s placebom) v natančno določeni skupini bolnic (npr. ženske v menopavzi, stare 50-60 let)
Prospektivna zasnova (tj. podatki se naberejo, ko se odločite za izvedbo študije)
Hipotetično-deduktivni pristop (tj. poskus ponarejanja namesto potrditve lastne hipoteze;)
Potencialno odpravljanje pristranskosti s primerjavo dveh sicer enakih skupin
Možnost naknadne izvedbe meta-analize (združevanje kvantitativnih rezultatov iz več podobnih študij).

Če povzamemo povedano, je treba opozoriti, da trenutno v svetovni praksi velja za "zlati standard" randomizirana kontrolirana (prospektivna) preskušanja z dvojno ali trojno "slepo" kontrolo. Ti študiji spadajo v tako imenovani študij I. razreda. Materiale teh preskušanj in na njihovi podlagi izvedene metaanalize je treba v medicinski praksi uporabljati kot vir najbolj zanesljivih informacij.

Da bi rezultate raziskav, ki temeljijo na dokazih, lahko uporabili v praksi, je treba jasno opisati kategorije bolnikov, katerih zdravljenje je bilo preučeno. Bralci naj jih primerjajo z bolniki, ki jih zdravijo. Za rešitev te težave je obvezen podroben opis in dosledno upoštevanje kriterijev za vključitev bolnikov v raziskavo in njihovo izključitev iz nje. Zaželeno je, da se ta merila ocenijo s sredstvi, ki so na voljo v vsakdanji praksi.

BIBLIOGRAFIJA

1 Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Meta-analiza v primerjavi z randomiziranimi kontroliranimi preskušanji v intenzivni medicini // Intens. Care Med. – 2000 – letn. 26. – Str. 239-241.

2 Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. et al. Preliminarno poročilo: Vpliv enkainida in flekainida na smrtnost pri randomizirani supresiji po miokardnem infarktu // N. Engl. J. Med. – 1989. – Zv. 321.– Str. 406-412.

3 Graf J., Doig G.S., Cook DJ, Vincent J.-L., Sibbald W.J. Naključna, nadzorovana klinična preskušanja pri sepsi: Ali se je metodološka kakovost sčasoma izboljšala? // Krit. Care Med.–2002.–Zv. 30, št. 2.– Str. 461-472.

4 Healy D.P. Nove in nastajajoče terapije za sepso // Ann. Pharmacother.– 2002.– Letn. 36, št. 4.– Str. 648-654.

5 Hubert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. Zasnova randomiziranih kliničnih preskušanj pri kritično bolnih bolnikih // Chest.– 2002.– Vol. 121.– Str. 1290-1300.

6 Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Rekombinantni humani aktivirani protein C, drotrekogin alfa (aktiviran): Nova terapija za hudo sepso // Pharmacotherapy.–2001.– Vol. 21, št. 11.– Str. 1389-1402.

7 Samorodskaya I.V. Klinične študije: nadzorovane in randomizirane // Novice znanosti in tehnologije. Ser. Zdravilo. vol. Reanimatologija. Intenzivna terapija. Anesteziologija – 2002. – št. 2. – Str. 19-22.

8 Stupakov I.N., Samorodskaya I.V. Randomizirane študije - problemi in možnosti // Bilten. NTsSSKh njih. A.N. Bakulev RAMS – 2001. – Letnik 2, št. 5. – Str. 12-15.

9 Bolyakina G.K., Zaks I.O. Primeri randomiziranih preskušanj na intenzivni negi (na podlagi materialov iz revije “Critical Care Medicine” // News of Science and Technology. Ser. Medicine. Issue. Reanimatology. Intensive Care. Anesthesiology. – 2002. – št. 2. – P 22-28.

A.M.Raushanova

RKZ - medicinska znanost zertteuler kezinde "Altyn standard"

Tү jin: Zhosparlangan eksperimentaldyk zertteu míndet sharty ol randomization zhurgízu. Agylshyn tilinen “naključno” sozbe-soz audarylymy ol “Istelgen nemese tauyekeldep saylauly, kezdeysok, retsiz” degen magynany bildiredi. Clinica zertteu standardni modeli randomizirlyk baqylanbaly zertteu.

Tү zө zder: randomizirlyk baqylanbaly zertteu, randomizacija, »Altyn standard«.

A.M. Raushanova

RCT - "zlati standard" v medicinskih raziskavah.

Nadaljuj: Obvezen pogoj za dobro zasnovano eksperimentalno študijo je zagotoviti randomizacijo. Dobesedni prevod angleškega "random" pomeni "narejen ali izbran naključno, ležerno, neurejeno." Referenčna zasnova kliničnih preskušanj je randomizirana kontrolirana študija.

Ključne besede: randomizirano kontrolirano preskušanje, randomizacija, »zlati standard«.