Endotelna disfunkcija je pereč interdisciplinarni problem. Endotelijska disfunkcija. Normalna vloga endotelija

Status splošnih pogojev spletnega mesta
1. Splošni pogoji spletnega mesta ne vplivajo ali so del pogojev katere koli pogodbe o prevozu ali kako drugače z družbo Emirates Shipping Line.
Uporaba spletnega mesta
1. Ti pogoji veljajo samo za tiste dele spletne strani, ki za dostop ne potrebujejo digitalnega potrdila ali druge varnostne naprave ali ukrepa; sklicevanja na "spletno mesto" v tem dokumentu se ustrezno razlagajo.
2. To spletno stran je omogočila Emirates Shipping Line DMCEST (»Emirates Shipping Lines«). Katera koli stranka, ki dostopa do tega spletnega mesta ali brska po njem ali prenaša ali uporablja kakršne koli informacije, podatke, besedilo, slike, video ali avdio ali katero koli drugo gradivo, ki je na voljo pri Emirates Shipping Lines prek ali ustvarjeno na, objavljeno ali naloženo na spletno mesto (»vsebina«) ali kako drugače zahtevanje, uporaba ali prejemanje kakršnih koli storitev ali zmogljivosti (»storitve«) prek spletnega mesta (»uporabnik«) lahko to stori samo v skladu z: (1) spodaj določenimi pogoji in (2) vsemi dodatnimi navodili, določili ali pogoji na spletnem mestu, ki se nanašajo na določeno vsebino ali storitve, ki jih uporabnik uporablja (takšna dodatna navodila, določila in pogoji prevladajo nad spodnjimi določili in pogoji v obsegu kakršnih koli neskladij), skupaj imenovani "Splošni pogoji spletnega mesta". Dostop ali uporaba tega spletnega mesta ali katere koli vsebine ali storitev, ki so na voljo prek njega, se šteje, da uporabnik sprejema Splošne pogoje spletnega mesta in se strinja z njimi.
3. Če uporabnik dostopa do spletne strani ali prejme ali uporablja vsebino ali storitve v imenu katere koli druge stranke (vključno s katero koli pravno osebo), to stranko prav tako zavezujejo Splošni pogoji spletne strani, kot če bi bila ta stranka uporabnik. Uporabnik jamči in izjavlja, da ga je katera koli taka stranka pooblastila, da to stranko zaveže k splošnim pogojem spletnega mesta.
Napake
1. Družba Line si bo razumno prizadevala zagotoviti, da vsebina natančno odraža bodisi (1) ustrezen del evidenc Emirates Shipping Line, ki se hranijo v računalniških sistemih Emirates Shipping Line, bodisi (2) informacije, ki jih prejme od osebe, ki ni Emirates Shipping Line. Emirates Shipping Line ne jamči, da je vsebina točna, zadostna, brez napak, popolna ali posodobljena v času dostopa do nje. Uporabnik mora dodatno poizvedovati, da se prepriča o točnosti in popolnosti katere koli vsebine, preden se zanese nanjo. Določena vsebina je lahko označena samo kot okvirna, v tem primeru Emirates Shipping Line ne daje nikakršnih jamstev v zvezi z njeno kakovostjo, točnostjo, popolnostjo ali pravočasnostjo.
2. Razen kot je določeno v splošnih pogojih spletnega mesta, Emirates Shipping Line ne prevzema nikakršne odgovornosti za kršitev kakršnega koli implicitnega jamstva, določila ali pogoja, ki bi sicer veljal, vključno (brez omejitev) v zvezi z delovanjem, kakovostjo ali primernostjo za namen spletnega mesta ali katere koli vsebine, uporabniškega gradiva ali storitve ali uporabe razumne spretnosti in skrbnosti.
3. Uporabnik je odgovoren za točnost in popolnost vseh uporabniških gradiv. Uporabnik zagotovi, da uporabniško gradivo ne krši nobene pravice intelektualne lastnine ali druge pravice katere koli tretje osebe in ni obrekljivo, nepošteno, nemoralno ali kako drugače kršilo ali kršilo katero koli pravico ali zahtevo ali povzročilo kakršen koli zahtevek za izgubo ali škodo s strani katere koli tretje osebe. Uporabnik bo odškodoval in varoval družbo Emirates Shipping Line in njene podružnice, sodelavce in morebitne zahtevke, izgube, dejanja, postopke, škodo ali druge odgovornosti (vključno z odškodnino ali odškodnino, ki jo plača Emirates Shipping Line za kompromis ali poravnavo zahtevka), in vse pravne stroške ali druge izdatke, ki jih utrpi Emirates Shipping Line ali njene podružnice in sodelavci zaradi kakršne koli dejanske ali morebitne kršitve obveznosti uporabnika po tem členu 4.3.
Avtorske pravice/druge pravice
1. Lastništvo vseh avtorskih pravic, pravic do baze podatkov, patentov, blagovnih ali storitvenih znamk, imen izdelkov ali pravic do oblikovanja (registriranih ali neregistriranih), poslovnih skrivnosti in zaupnih informacij ter vseh podobnih pravic, ki obstajajo na katerem koli ozemlju zdaj ali v prihodnosti (»Pravice intelektualne lastnine« ” ) ter podobne pravice in interesi za vsa imena domen, blagovne znamke, logotipe, blagovne znamke, ki se pojavljajo na spletnem mestu in vsej vsebini, ali kako drugače v zvezi s strukturo spletnega mesta in storitev, ki jih Emirates Shipping Line ponuja prek spletnega mesta, pripada družbi Emirates Shipping Line ali njeni dajalci licenc.
2. Uporabnik lahko uporablja to spletno mesto ter vsebino in storitve, ki so na voljo prek spletnega mesta, samo za namene, ki so razumno predvideni na tem spletnem mestu, ali kot se drugače razumno pričakuje v okviru njegovega odnosa z Emirates Shipping Line in v skladu s kakršnimi koli postopki od časa do čas veljavnosti na spletni strani. Uporabnik ne sme dostopati do nobenih področij spletnega mesta, do katerih je dostop označen kot omejen, razen če je pridobil ustrezno pooblastilo in kakršno koli ustrezno napravo za dostop (kot je digitalno potrdilo) družbe Emirates Shipping Line. Uporabnik ne sme: (1) uporabljati ali dovoliti kateri koli drugi strani, da uporablja celotno ali kateri koli del spletnega mesta, vsebine ali storitev v povezavi z dejavnostmi, ki kršijo ustrezne zakone, kršijo pravice katere koli tretje osebe ali kršijo veljavne standarde, vsebino zahteve ali kode; (2) objavljati, nalagati, začasno shranjevati (če je takšen pripomoček na voljo) ali prenašati preko spletnega mesta kakršnih koli informacij, materialov ali vsebin, ki bi lahko bile ali bi lahko spodbujale vedenje, ki bi lahko bilo žaljivo, grozeče, žaljivo, obrekljivo, nespodobno , vulgarno, diskriminatorno, pornografsko, profano ali nespodobno; (3) uporabljati spletno stran za namene ali kot sredstvo za pošiljanje »ostre« ali »neželene« e-pošte.
3. Uporabnik zagotovi odpoved kakršnim koli moralnim pravicam v zvezi s kakršnimi koli informacijami, podatki ali drugo vsebino ali gradivom, ki jih uporabnik objavi ali naloži na spletno mesto (»uporabniško gradivo«). Uporabnik s tem nepreklicno pooblašča Emirates Shipping Line in njene licence za uporabo katerega koli uporabniškega gradiva za vse razumne poslovne namene, vključno brez omejitev na kopiranje, spreminjanje, vključevanje v druge materiale, objavljanje ali drugačno zagotavljanje tretjim osebam (in dovoljevanjem tem tretjim osebam, da uporabljajo in podlicencira uporabniško gradivo) kjer koli na svetu vsa taka uporabniška gradiva. Uporabnik se strinja, da bo sprejel vse korake (vključno z izpolnjevanjem kakršnega koli nadaljnjega dokumenta), ki so lahko potrebni v kateri koli jurisdikciji za uveljavitev tega člena.
4. Emirates Shipping Line ne jamči ali zatrjuje, da uporaba vsebine ali storitev, ki so na voljo na spletnem mestu, s strani uporabnika ali katere koli druge osebe, ne bo kršila pravic tretjih oseb.
Hiperpovezave
1. Spletno mesto lahko vsebuje določene povezave ali sklice na spletna mesta, ki jih upravljajo tretje osebe. Emirates Shipping Line ne daje nikakršnih jamstev ali zastopanj v zvezi s katero koli spletno stranjo tretje osebe, do katere lahko uporabnik dostopa prek te spletne strani ali do katere lahko uporabnik uporabi ali dostopa, da omogoči dostop ali uporabo te spletne strani in katere koli njene vsebine ali storitev. Vsako takšno spletno mesto je popolnoma ločeno in neodvisno od tega spletnega mesta in Emirates Shipping Line nima nikakršnega nadzora nad vsebino ali delovanjem takega spletnega mesta. Emirates Shipping Line ne podpira nobene spletne strani tretjih oseb in ne prevzema nobene odgovornosti za obstoj, delovanje, vsebino ali uporabo takšne spletne strani.
2. Uporabnik lahko postavi hiperpovezave do katerega koli neomejenega področja tega spletnega mesta pod pogojem, da uporabnik upošteva naslednje pogoje ali katere koli druge pogoje, ki so občasno objavljeni na spletnem mestu. Uporabnik: (1) se lahko poveže s katero koli vsebino, ki se pojavlja na spletnem mestu, vendar ne sme, razen če s predhodnim pisnim soglasjem družbe Emirates Shipping Line, na kakršen koli način kopirati katero koli vsebino; (2) ne sme ustvarjati mejnega okolja ali brskalnika okoli ali kako drugače uokvirjati katere koli vsebine ali ustvarjati kakršnega koli vtisa, da je vsebina dobavljena ali v lasti katere koli stranke razen Emirates Shipping Line; (3) ne sme predstavljati zavajajočih ali lažnih informacij o Emirates Shipping Line, njenih storitvah ali vsebini; (4) ne sme napačno predstavljati odnosa družbe Emirates Shipping Line do uporabnika, ki povezuje (ali katere koli tretje osebe); (6) ne sme ustvariti nobene implikacije ali sklepanja, da Emirates Shipping Line podpira povezovalnega uporabnika ali njegove storitve (ali katero koli tretjo osebo); (6) ne sme uporabljati ali reproducirati logotipa, blagovnih znamk ali imena Emirates Shipping Line; (7) ne sme zagotavljati ali prikazovati nobene vsebine, ki bi se lahko razlagala kot nespodobna, klevetniška, obrekljiva, neokusna, žaljiva, diskriminatorna, pornografska ali kakorkoli drugače neprimerna; (8) ne sme prikazovati ali zagotavljati gradiva, vsebine ali česar koli drugega, kar bi lahko kršilo zakone katere koli jurisdikcije ali kršilo katero koli pravico intelektualne lastnine; in (9) mora jasno navesti, da spletno mesto Emirates Shipping Line upravlja Emirates Shipping Line in ni pod nadzorom ali kako drugače povezano ali povezano s povezanim spletnim mestom ter da veljajo določila in pogoji Emirates Shipping Line v zvezi s kakršno koli uporabo Spletno mesto Emirates Shipping Line.
3. Uporabnik mora na zahtevo nemudoma odstraniti vse povezave na tem spletnem mestu ali do katerega koli področja tega spletnega mesta. Uporabnik ne bo dovolil nobenemu tretjemu zbiralcu informacij, da bi v uporabnikovem imenu dostopal do informacij s tega spletnega mesta ali jih pridobival. Uporabnik ne sme na noben način izvajati programskih programov, skriptov, makrov ali podobnih materialov proti ali v zvezi s katerim koli delom spletnega mesta, saj bi lahko ogrozili, ogrozili ali ovirali stabilnost in delovanje spletnega mesta ali kršili pravice v ali v zvezi z njim. spletne strani ali katerega koli gradiva, ki se na njej pojavlja.
Varnost
1. Uporabnik se strinja, da bo upošteval vsa razumna navodila, ki jih lahko izda Emirates Shipping Line glede varnosti spletnega mesta.
2. Uporabnik mora zagotoviti, da med ali po kakršnem koli dostopu ali uporabi spletnega mesta, vsebine ali storitev ne stori ničesar, kar bi lahko povzročilo varnost spletnega mesta ali sistemov ali varnosti Emirates Shipping Line ali katerega koli drugega uporabnika spletnega mesta ali katere koli stranke družbe Emirates Shipping Line ali povezana ali pridružena podjetja, ogrožena.
3. Tako uporabnik kot Emirates Shipping Line bosta vsak sprejela vse razumne previdnostne ukrepe, da zagotovita, da na komunikacijo prek spletnega mesta in lastnih sistemov ne vplivajo računalniški virusi ali druge uničujoče ali moteče komponente, in da zagotovita, da se takšne komponente ne prenašajo v ali prek Emirates Shipping. Linija ali spletno mesto.
Odgovornost
1. Popolna odgovornost družbe Emirates Shipping Line, njenih podružnic, sodelavcev in agentov do uporabnika in katere koli osebe, ki deluje v imenu uporabnika, ne glede na to, da izhaja iz ali v povezavi s splošnimi pogoji spletnega mesta in/ali spletnim mestom, storitvami ali vsebino (vključno v zvezi z do malomarnosti) skupaj v zvezi s katerim koli zahtevkom ali nizom povezanih zahtevkov, ki izhajajo iz istega vzroka v katerem koli koledarskem letu, ne sme preseči 600 USD (petsto ameriških dolarjev).
2. Uporabnik mora zagotoviti, da proti družbi Emirates Shipping Line, njenim podružnicam, pridruženim družbam ali zastopnikom ne bodo vloženi zahtevki, ki presegajo skupno omejitev odgovornosti, določeno v klavzuli 7.1.
3. Uporabniku svetujemo, da pridobi zavarovalno kritje, če se mu zdi primerno, na lastne stroške, zlasti za kakršno koli izgubo, ki presega navedeno v členu 7.1 zgoraj.
4. Nič v splošnih pogojih spletnega mesta ne izključuje odgovornosti za smrt ali telesne poškodbe, ki so posledica malomarnosti ali goljufije s strani Emirates Shipping Line.
5. Razen kot je določeno v splošnih pogojih spletnega mesta, Emirates Shipping Line, njegove podružnice, sodelavci in zastopniki nimajo nobene odgovornosti v zvezi z uporabo vsebine, storitev ali spletnega mesta, ne glede na to, kako nastane.
Razno
1. Za uporabo tega spletnega mesta ali vsebine ali storitev lahko veljajo določene pravne ali regulativne zahteve v določenih jurisdikcijah. Uporabnik lahko dostopa do spletnega mesta, vsebine ali storitev ali jih uporablja samo v obsegu, v katerem je takšen dostop ali uporaba dovoljena v jurisdikciji, v kateri dostopa do spletnega mesta, vsebine ali storitev ali jih uporablja.
2. Emirates Shipping Line ne bo odgovorna za kakršno koli izgubo (vključno z izgubo dobička, vendar brez omejitev), škodo, zamudo ali neuspeh pri opravljanju katere koli od svojih dolžnosti v zvezi s splošnimi pogoji spletnega mesta, ki jih v celoti ali delno povzroči dejanje katere koli vlade ali vladnih agencija, naravni dogodek, zakon ali predpis (ali kakršna koli sprememba v njegovi razlagi), sodna prepoved, valutna omejitev, sankcija, devizni nadzor, strokovna akcija (ne glede na to, ali vključuje osebje ali ne), vojna, teroristična akcija, okvara opreme, prekinitev napajanja zaloge ali karkoli drugega, kar je zunaj razumnega nadzora.
3. Splošni pogoji spletnega mesta nadomeščajo vse prejšnje dogovore, sporočila, predstavitve in razprave med strankami v zvezi s spletnim mestom. N ali pogoji, ki niso izrecno navedeni v splošnih pogojih spletnega mesta. Nobena sprememba ali opustitev splošnih pogojev spletnega mesta ni zavezujoča za družbo Emirates Shipping Line, razen če ni v pisni obliki in se strinja s pooblaščenim predstavnikom družbe Emirates Shipping Line.
4. Sklicevanje v splošnih pogojih spletnega mesta na "pisno" ali "pisno" vključuje komunikacijo po e-pošti ali drugi elektronski obliki. Sklicevanje v splošnih pogojih spletnega mesta na ednino vključuje množino in obratno.
5. Vsaka od določb Splošnih pogojev spletnega mesta je ločljiva od drugih in če ena ali več od njih postane nična, nezakonita ali neizvršljiva, to na noben način ne bo vplivalo na preostanek.
6. Pravice družbe Emirates Shipping Line v skladu s splošnimi pogoji spletnega mesta se lahko uveljavljajo tako pogosto, kot je potrebno, in so kumulativne ter ne izključujejo njenih pravic po kateri koli veljavni zakonodaji. Kakršna koli zamuda pri uveljavljanju ali neuveljavljanju katere koli take pravice ni odpoved tej pravici.
7. Uporabnik ne sme dodeliti, se ločiti ali drugače prenesti nobene pravice ali koristi v skladu s katero koli določbo splošnih pogojev spletnega mesta brez predhodnega pisnega soglasja Emirates Shipping Line.
8. V skladu s klavzulo 1 lahko Emirates Shipping Line kadar koli in brez obvestila ali odgovornosti spremeni, prekine, izboljša ali odstrani vsebino ali katero koli storitev av 幸运飞船, ki je na voljo prek spletnega mesta, ali splošne pogoje spletnega mesta.
9. Emirates Shipping Line lahko pomaga ali sodeluje z organi v kateri koli jurisdikciji v zvezi s kakršnimi koli navodili ali zahtevami za razkritje osebnih ali drugih podatkov v zvezi s katerim koli uporabnikom ali uporabo spletnega mesta, vsebine ali storitev.
10. Podružnice, sodelavci in zastopniki družbe Emirates Shipping Line (»ustrezne tretje osebe«) bodo imeli koristi od vseh določb splošnih pogojev spletnega mesta, ki so izraženo v njihovo korist, kot tudi zakonodaje in klavzule o pristojnosti. S sklepanjem splošnih pogojev spletnega mesta Emirates Shipping Line to stori (v obsegu takšnih določb) ne samo v svojem imenu, temveč tudi kot zastopnik in skrbnik takih oseb.
11. V obsegu, v katerem klavzula 8.10 ni učinkovita za zagotavljanje takšne ugodnosti kateri koli zadevni tretji osebi, lahko takšna zadevna tretja oseba uveljavlja take določbe v svojem imenu v skladu z Zakonom o pogodbah (pravice tretjih oseb) iz leta 1999. Splošni pogoji spletnega mesta so lahko spremenjeni ali preklicani po dogovoru ali v skladu z njihovimi pogoji brez soglasja katere koli zadevne tretje osebe.
12. Za Splošne pogoje spletnega mesta velja angleško pravo in vsak spor, zahtevek, konstrukcija ali razlaga, ki izhaja iz spletnega mesta ali je v zvezi z njim, vključno s Splošnimi pogoji spletnega mesta, je v izključni pristojnosti angleških sodišč.

Dokazano je, da so endotelne celice vaskularne postelje, ki izvajajo sintezo lokalno delujočih mediatorjev, morfofunkcionalno usmerjene k optimalni regulaciji krvnega pretoka organov. Skupna masa endotelija pri človeku se giblje med 1600-1900 g, kar je celo več kot masa jeter. Ker endotelijske celice izločajo veliko število različnih snovi v kri in okolna tkiva, lahko njihov kompleks štejemo za največji endokrini sistem.

V patogenezi in kliniki arterijske hipertenzije, ateroskleroze, sladkorne bolezni in njihovih zapletov je eden od pomembnih vidikov motnja strukture in delovanja endotelija. Pri teh boleznih se pojavlja kot primarni tarčni organ, saj endotelna obloga krvnih žil sodeluje pri uravnavanju žilnega tonusa, hemostaze, imunskega odziva, migracije krvnih celic v žilno steno, sinteze vnetnih dejavnikov in njihovih inhibitorjev, in opravlja pregradne funkcije.

Trenutno endotelijsko disfunkcijo razumemo kot neravnovesje med mediatorji, ki običajno zagotavljajo optimalen potek vseh od endotelija odvisnih procesov.

Motnje v nastajanju, delovanju in uničenju endotelijskih vazoaktivnih faktorjev opažamo sočasno z nenormalno žilno reaktivnostjo, spremembami v strukturi in rasti krvnih žil, ki jih spremljajo žilne bolezni.

Patogenetska vloga endotelne disfunkcije (EDF) je dokazana pri številnih najpogostejših boleznih in patoloških stanjih: ateroskleroza, arterijska hipertenzija, pljučna hipertenzija, srčno popuščanje, dilatativna kardiomiopatija, debelost, hiperlipidemija, sladkorna bolezen, hiperhomocisteinemija. To prispevajo k spremenljivim dejavnikom tveganja za bolezni srca in ožilja, kot so kajenje, hipokinezija, obremenitev s soljo, različne zastrupitve, motnje presnove ogljikovih hidratov, lipidov, beljakovin, okužbe itd.

Zdravniki se praviloma srečajo z bolniki, pri katerih so posledice endotelijske disfunkcije že postale simptomi bolezni srca in ožilja. Racionalna terapija mora biti usmerjena v odpravo teh simptomov ( klinične manifestacije endotelna disfunkcija lahko vključuje vazospazem in trombozo).

Zdravljenje endotelne disfunkcije je usmerjeno v ponovno vzpostavitev odziva vaskularnega dilatatorja.

Zdravila, ki bi lahko vplivala na delovanje endotelija, lahko razdelimo v 4 glavne kategorije:

1. nadomeščanje naravnih projektivnih endotelijskih substanc (stabilni analogi PGI2, nitrovazodilatatorji, r-tPA);

2. zaviralci ali antagonisti endotelijskih konstriktorskih faktorjev (zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), antagonisti receptorjev angiotenzina II, inhibitorji sintetaze TxA2 in antagonisti receptorjev TxP2);

3. citoprotektivne snovi: lovilci prostih radikalov superoksid dismutaza in probukol, lazaroidni zaviralec nastajanja prostih radikalov;

4. zdravila za zniževanje lipidov.

zaviralci ACE.

Najbolj razširjen učinek na delovanje endotelija zaviralci ACE. Ogromen pomen endotelija pri razvoju srčno-žilnih bolezni izhaja iz dejstva, da se glavnina ACE nahaja na membrani endotelijskih celic. 90 % celotnega volumna sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) je v organih in tkivih (10 % v plazmi), zato je hiperaktivacija RAAS predpogoj za endotelno disfunkcijo.

Sodelovanje ACE pri uravnavanju žilnega tonusa se uresničuje s sintezo močnega vazokonstriktorja angiotenzina II (AII), ki vpliva na stimulacijo receptorjev AT1 celic gladkih mišic žil. Poleg tega ATII stimulira sproščanje endotelina-1. Obenem se pod vplivom zaradi česar se struktura žilne stene spremeni.

Drug mehanizem, ki je bolj povezan s samo endotelno disfunkcijo, je povezan z lastnostjo ACE, da pospeši razgradnjo bradikinina. Sekundarni prenašalci bradikinina so NO, prostaglandini, prostaciklin, tkivni aktivator plazminogena, endotelijski hiperpolarizirajoči faktor. Povečana aktivnost ACE, ki se nahaja na površini endotelijskih celic, katalizira razgradnjo bradikinina z razvojem njegove relativne pomanjkljivosti. Pomanjkanje ustrezne stimulacije receptorjev bradikinina B2 endotelijskih celic vodi do zmanjšanja sinteze endotelijskega relaksacijskega faktorja (EGF) - NO in povečanja tonusa vaskularnih gladkih mišičnih celic.

Primerjava učinka zaviralcev ACE na endotelij z drugimi antihipertenzivi kaže, da preprosta normalizacija tlaka ni dovolj za ponovno vzpostavitev endotelijske funkcije. Številne študije so pokazale, da lahko zaviralci ACE oslabijo proces ateroskleroze tudi v pogojih stabilnega krvnega tlaka in lipidni profil. Najboljši »uspeh« v tej smeri dosegajo zaviralci ACE, ki imajo največjo afiniteto do tkivnega (endotelnega) RAAS.

Med znanimi zaviralci ACE ima največjo afiniteto do tkivnega RAAS kinaprilat (aktivni presnovek kvinaprila), ki je po tkivni afiniteti 2-krat večji od perindoprilata, 3-krat večji od ramiprilata in 15-krat večji od enalaprilata. Mehanizem pozitivnega učinka kvinaprila na endotelijsko disfunkcijo ni povezan le z njegovim modulacijskim učinkom na presnovo bradikinina in izboljšanjem delovanja receptorjev B2, ampak tudi s sposobnostjo tega zdravila, da obnovi normalno aktivnost muskarinskega (M) endotelija. receptorjev, kar vodi do posredne dilatacije arterij zaradi od receptorja odvisne povečane sinteze EGF-NO. Zdaj obstajajo dokazi, da ima kvinapril neposreden modulacijski učinek na sintezo EGF-NO.

Sposobnost izboljšanja endotelijske funkcije dokazujejo tudi drugi zaviralci ACE, ki imajo visoko afiniteto za tkivni RAAS, zlasti perindopril, ramipril in redkeje enalapril.

Tako jemanje zaviralcev ACE nevtralizira vazokonstriktorske učinke, prepreči ali upočasni preoblikovanje sten krvnih žil in srca. Opazne morfofunkcionalne spremembe v endoteliju je treba pričakovati po približno 3-6 mesecih jemanja zaviralcev ACE.

Zdravila za zniževanje lipidov.

Trenutno je najbolj priljubljena teorija, da se ateroskleroza obravnava kot reakcija na poškodbo žilne stene (predvsem endotelija). Najpomembnejši škodljivi dejavnik je hiperholesterolemija.

Najbogatejši delci lipoproteinov (LP) so lipoproteini nizke gostote (LDL), ki prenašajo približno 70 % plazemskega holesterola (CL).

Na površini endotelija so specializirani receptorji za različne makromolekule, zlasti za LDL. Dokazano je, da se s hiperholesterolemijo spremeni struktura endotelija: poveča se vsebnost holesterola in razmerje holesterol/fosfolipidi v membrani endotelijskih celic, kar vodi do motenj pregradne funkcije endotelija in povečanja njegove prepustnost za LDL. Posledica je čezmerna intimalna infiltracija LDL. Pri prehodu skozi endotelij pride do oksidacije LDL, v intimo pa prodrejo predvsem oksidirane oblike LDL, ki same po sebi škodljivo vplivajo na strukturne elemente tako endotelija kot intime. Zaradi modifikacije (oksidacije) LDL s pomočjo "čistilnih receptorjev" pride do množičnega nenadzorovanega kopičenja holesterola v žilni steni s tvorbo penastih celic - monocitov, ki prodrejo v endotelij, se kopičijo v subendotelijskem prostoru in pridobijo lastnosti makrofagov, ki zajemajo lipide. Vloga makrofagov s tem še zdaleč ni izčrpana. Izločajo biološko aktivne spojine, vključno s kemotaksini, mitogeni in rastnimi faktorji, ki spodbujajo migracijo iz medijev v intimo gladkih mišičnih celic in fibroblastov, njihovo proliferacijo, razmnoževanje in sintezo vezivnega tkiva.

S peroksidom modificiran LDL je najbolj aterogen. Imajo neposreden citotoksični učinek, povzročajo poškodbe endotelija, spodbujajo adhezijo monocitov na njegovi površini, vplivajo na faktorje strjevanja krvi, aktivirajo ekspresijo tromboplastina in zaviralca aktivacije plazminogena.

S peroksidom spremenjen LDL igra neposredno vlogo pri razvoju endotelne disfunkcije, saj zavira nastajanje endotelnega relaksacijskega faktorja - NO in povzroča povečano nastajanje endotelina - potencialnega vazokonstriktorja.

V zgodnjih fazah aterosklerozo predstavljajo tako imenovani lipidni trakovi, ki vsebujejo penaste celice, bogate s holesterolom in njegovimi estri. Nato se okoli območja kopičenja lipidov razvije vezivno tkivo in nastane fibrozni aterosklerotični plak.

Glede na trenutno sprejet koncept, klinični in prognostični pomen koronarna ateroskleroza določeno s stopnjo razvoja in morfološkimi značilnostmi aterosklerotičnih plakov.

V zgodnjih fazah nastajanja vsebujejo veliko količino lipidov in imajo tanko vezivnotkivno kapsulo. To so tako imenovane ranljive ali rumene plošče. Tanka membrana vezivnega tkiva rumenih plakov se lahko poškoduje tako zaradi vpliva hemodinamskih dejavnikov (sprememba tlaka v posodi, stiskanje in raztezanje stene) kot tudi zaradi dejstva, da so makrofagi in mastociti v bližini membrane. proizvajajo proteinaze, ki lahko uničijo zaščitni intersticijski matriks. Erozija ali ruptura vezivnotkivne kapsule rumenih plakov se pojavi na robu plaka blizu intaktnega segmenta koronarne arterije. Kršitev celovitosti fibrozne kapsule vodi do stika detritusa in lipidov, ki jih vsebuje plak, s trombociti in do takojšnjega nastanka krvnega strdka. Sproščanje vazoaktivnih snovi s trombociti lahko povzroči spazem koronarnih arterij. Posledično se razvije akutni koronarni sindrom - nestabilna angina ali miokardni infarkt majhnega žarišča (s parietalno trombozo koronarne arterije), miokardni infarkt velikega žarišča (z okluzivno koronarno arterijo). Druga manifestacija rupture aterosklerotičnih plakov je lahko nenadna smrt.

Vklopljeno pozne faze razvoja so fibrozni plaki goste, toge tvorbe, ki imajo močno vezivnotkivno kapsulo in vsebujejo razmeroma malo lipidov ter veliko fibroznega tkiva – bele obloge. Takšni plaki se nahajajo koncentrično, povzročajo hemodinamsko pomembno (75% ali več) zoženje koronarne arterije in so tako morfološki substrat stabilne angine pektoris.

Možnost rupture goste fibrozne kapsule bele plošče ni izključena, vendar je veliko manj verjetna kot rumena plošča.

Zaradi pomena, ki se trenutno pripisuje ranljivim (rumenim) plakom v nastanku akutnega koronarnega sindroma, velja preprečevanje njihovega nastajanja za glavni cilj terapije za zniževanje lipidov v primarni in predvsem v sekundarni preventivi koronarne arterijske bolezni. Zdravljenje s statini lahko stabilizira aterosklerotični plak, torej okrepi njegovo kapsulo in zmanjša verjetnost rupture.

Izkušnje z uporabo različnih zdravil za zniževanje lipidov kažejo, da je v mnogih primerih ugoden učinek zdravljenja bolnikov opazen že v prvih tednih, ko o regresiji aterosklerotičnih lezij še ni govora. Pozitiven učinek zdravil za zniževanje lipidov v zgodnjih obdobjih njihove uporabe je predvsem posledica dejstva, da znižanje ravni LDL holesterola v krvi vodi do izboljšanja endotelne funkcije, zmanjšanja števila adhezivnih molekul, normalizacija krvnega koagulacijskega sistema in obnova tvorbe NO, zatrte med hiperholesterolemijo.

S hiperholesterolemijo je tvorba NO potlačena in odziv arterij na delovanje vazodilatatorjev, kot je acetilholin, je izkrivljen. Zmanjšanje ravni holesterola v krvi vam omogoča, da obnovite sposobnost arterij, da se razširijo, ko so izpostavljene biološko aktivnim snovem. Drugi razlog za ugoden učinek terapije za zniževanje lipidov je izboljšanje difuzije kisika skozi kapilarno steno z znižanjem ravni holesterola in LDL.

Seveda se po 1,5-2 mesecih zdravljenja z zdravili za zniževanje lipidov aterosklerotični plaki ne morejo zmanjšati. Funkcionalni razred angine pektoris je odvisen predvsem od nagnjenosti arterij h spazmu, od začetnega žilnega tonusa, ki ga določa predvsem oksigenacija gladkih mišičnih celic. Razmerje med koncentracijo lipidov v krvi in oksigenacijo endotelija žilne stene je bilo dokazano s številnimi raziskavami.

Ob prisotnosti hiperlipidemije se med krvjo in endotelijsko oblogo posode ustvari nekakšna dinamična pregrada lipoproteinov, ki, ki se nahajajo na obrobju krvnega obtoka, služijo kot ovira na poti kisika iz rdečih krvnih celic. do vaskularnega endotelija in naprej. Če se ta ovira za difuzijo kisika izkaže za pomembno, se bo povečal žilni tonus in povečala se je pripravljenost za regionalni vaskularni spazem.

Posebej pomemben rezultat terapije za zniževanje lipidov je zmanjšanje umrljivosti zaradi bolezni srca in ožilja ter splošne umrljivosti. To je bilo ugotovljeno v številnih temeljnih študijah o primarnem in sekundarnem preprečevanju ateroskleroze in ishemične bolezni srca, v katerih je približno 5-letno zdravljenje z zniževanjem holesterola povzročilo zmanjšanje umrljivosti zaradi srčno-žilnih bolezni za 30–42 % in splošne umrljivosti za 22 %. 30%..

Antioksidanti.

Obstaja veliko dokazov, da imajo prosti radikali, peroksidacija lipidov in oksidativne spremembe LDL vlogo pri začetku aterosklerotičnih procesov. Oksidirani LDL je zelo toksičen za celice in je lahko odgovoren za poškodbe endotelne plasti in smrt gladkih mišičnih celic.

S peroksidom spremenjen LDL upočasni tvorbo ali inaktivira NO. S hiperholesterolemijo in razvojem ateroskleroze, ko se poveča proizvodnja superoksidnega radikala v endotelijskih celicah in makrofagih, se ustvarijo pogoji za neposredno interakcijo NO s superoksidnim radikalom s tvorbo peroksinitrata (ONNN-), ki ima tudi močan oksidativni potencial. . V tem primeru preklop NO na tvorbo peroksinitrata odvzame priložnost, da pokaže zaščitni učinek na endotelij.

S številnimi eksperimentalnimi in kliničnimi študijami je bilo ugotovljeno, da antioksidanti zavirajo modifikacijo LDL, zmanjšujejo njihov vstop v arterijsko steno in s tem preprečujejo razvoj ateroskleroze.

Zmanjšanje koncentracije lipidov v krvi povzroči tudi zmanjšanje produktov peroksidacije lipidov, ki škodljivo vplivajo na endotelij. Ni presenetljivo, da ima kombinirana uporaba zdravil za zniževanje holesterola iz skupine zaviralcev reduktaze HMC-CoA in antioksidantov (probukol) izrazitejši zaščitni učinek na endotelij kot ta zdravila sama.

Obstajajo dokazi, da prekurzorji penastih celic, makrofagi, ne fagocitirajo naravnega, nespremenjenega LDL, ampak zaužijejo le modificiran LDL, nato pa se spremenijo v penaste celice. Prav ti, ki so bili podvrženi peroksidaciji LDL in jih ujamejo makrofagi, igrajo vodilno vlogo pri razvoju endotelne disfunkcije in napredovanju ateroskleroze.

Antioksidanti ščitijo LDL pred peroksidacijo in s tem pred intenzivnim privzemom LDL s strani makrofagov, s čimer zmanjšajo nastajanje penastih celic, poškodbe endotelija in možnost lipidne infiltracije intime.

Prosti peroksidni radikali inaktivirajo NO sintetazo. Ta učinek je osnova pozitiven vpliv antioksidanti na tonus in uravnavanje funkcije endotelija.

Eden najbolj znanih antioksidantov je vitamin E – alfa-tokoferol. Opravljene so bile številne študije, ki so pokazale, da vitamin E v odmerku 400-800-1000 ie na dan (100 ie ustreza 100 mg tokoferola) zmanjša občutljivost LDL na oksidacijo in ščiti pred razvojem endotelne disfunkcije. in napredovanje ateroskleroze - IHD.

V velikih odmerkih (1 g na dan) ima antioksidativni učinek tudi askorbinska kislina, vitamin C, ki prav tako pomembno zmanjša občutljivost LDL na oksidacijo.

Podoben učinek na LDL ima tudi betakaroten, provitamin A, zato betakaroten tako kot vitamina C in E zavira oksidacijo LDL in ga lahko štejemo za eno od sredstev za preprečevanje ateroskleroze.

Hkratna dolgotrajna uporaba vitaminov C in E v preventivne namene zmanjša tveganje smrti zaradi bolezni koronarnih arterij za 53%.

Posebej je treba izpostaviti antioksidativne lastnosti probukola. Probukol je šibko zdravilo za zniževanje lipidov. Učinek probukola ni povezan z znižanjem ravni lipidov v krvi. V krvi se veže na lipoproteine, vključno z LDL, ter jih ščiti pred peroksidno modifikacijo in tako izkazuje antioksidativni učinek. Probukol se odmerja po 0,5 2-krat na dan. Po zdravljenju 4-6 mesecev je potreben nekajmesečni premor.

Med antioksidanti izstopa znano zdravilo Preductal (trimetazidin, Servier, Francija). Uporaba preductala temelji na njegovi sposobnosti zmanjšanja poškodb celic, ki jih povzročajo prosti radikali.

Zdaj je očitno, da je ateroskleroza proces, za katerega so značilni temeljni vzorci, ki so lastni vsakemu vnetju: izpostavljenost škodljivemu dejavniku (oksidirani LDL), celična infiltracija, fagocitoza in tvorba vezivnega tkiva.

Zdaj je znano, da trimetazidin znatno zmanjša nastajanje malondialdehida in dienskih konjugatov. Poleg tega maksimalno preprečuje intracelularno pomanjkanje glutationa (naravni znotrajcelični »lovilec« prostih radikalov) in povečuje razmerje reduciranega/oksidiranega glutationa. Ti podatki kažejo, da se v ozadju trimetazidina poveča oksidativna aktivnost celic v manjši meri.

Učinek trimetazidina vpliva tudi na agregacijo trombocitov. Ta učinek je posledica zaviranja kaskade arahidonske kisline in s tem zmanjšanja proizvodnje tromboksana A2. To se nadalje kaže v zmanjšanju agregacije trombocitov, ki jo povzroča kolagen.

Obstajajo tudi dokazi, da trimetazidin preprečuje aktivacijo nevtrofilcev.

Hormonsko nadomestno zdravljenje pri ženskah (HRT).

HNZ pri ženskah po menopavzi trenutno velja za eno pomembnih področij preprečevanja in zdravljenja koronarne arterijske bolezni in arterijske hipertenzije.

Razpoložljivi podatki o vazoprotektivnem učinku estrogenov kažejo, da se pod vplivom estrogenov poveča sinteza prostaciklina, zmanjšajo se adhezivne lastnosti trombocitov, makrofagov in levkocitov, vsebnost holesterola in LDL.

Glede na s placebom nadzorovano študijo HERZ HNZ poveča bazalne ravni NO in s tem zniža krvni tlak.

Obetavne smeri pri zdravljenju endotelne disfunkcije.

Veliko upov polagamo v aktivacijo sistema L-arginin/NO/gvanilat ciklaza z eksogenimi dejavniki. Kot aktivatorje lahko uporabimo nitrozotiol, natrijev nitroprusid, L-arginin, protoporfirin X, disulfid itd.

Obetavna je uporaba zdravila bosentan, ki je zaviralec endotelinskih receptorjev.

Spodbudne rezultate so dobili tudi pri eksperimentalnih in kliničnih preskušanjih rekombinantnih genov, ki kodirajo sintezo endotelijskih rastnih faktorjev VEGF in bFGF. Enkratna transendokardialna injekcija DNA teh genov v cono hibernirajočega miokarda pri številnih bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo je po 3-6 mesecih povzročila znatno povečanje perfuzije in iztisne frakcije levega prekata, zmanjšala je pogostost napadov angine. in povečana toleranca za vadbo. Opazen klinični učinek je bil dosežen, ko so ta zdravila dajali v ishemična tkiva bolnikov z obliterirajočo aterosklerozo arterij spodnjih okončin.

Med zdravili si posebno pozornost zasluži zdravilo nebivolol (Nebilet, Berlin-Chemie, Nemčija), ki je predstavnik tretje generacije visoko selektivnih zaviralcev beta. To sredstvo ima modulacijski učinek na sproščanje NO iz vaskularnega endotelija s kasnejšo fiziološko vazodilatacijo. To povzroči od endotelija odvisno sprostitev koronarnih arterij. Pred in po obremenitvi, končni diastolični tlak v levem prekatu se nežno zniža in diastolična disfunkcija srca je odpravljena.

Normalizacija endotelijske funkcije je v številnih primerih dosežena kot posledica korekcije dejavnikov tveganja in metod zdravljenja brez zdravil (izguba telesne teže v primeru začetne debelosti, obremenitev s soljo, opustitev kajenja, zloraba alkohola, odprava različnih zastrupitev, vključno z nalezljivim izvorom, povečano telesno aktivnostjo, fizioterapevtskimi in balneološkimi postopki itd.).

Afereza LDL se uporablja za zdravljenje bolnikov s homozigotno in heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, odporno na dietno terapijo in zdravila za zniževanje lipidov. Bistvo metode je ekstrakcija zdravil, ki vsebujejo apo-B, iz krvi z ekstrakorporalno vezavo z imunosorbenti ali dekstran celulozo. Takoj po tem posegu se raven LDL holesterola zniža za 70-80%. Učinek posega je začasen, zato so potrebne redne vseživljenjske ponavljajoče seje v intervalih od 2 tednov do 1 meseca. Zaradi zahtevnosti in visokih stroškov te metode zdravljenja se lahko uporablja pri zelo omejenem številu bolnikov.

Tako razpoložljivi arzenal zdravil in metod zdravljenja brez zdravil že danes omogoča učinkovito odpravo endotelijske disfunkcije pri številnih boleznih.

Ocena in korekcija endotelne disfunkcije je danes nova in najbolj obetavna smer razvoja kardiologije.

Tatyana Khmara, kardiologinja, Mestna klinična bolnišnica I.V. Davydovsky o neinvazivni metodi za diagnosticiranje ateroskleroze v zgodnji fazi in izbiri individualnega programa aerobne telesne dejavnosti za obdobje okrevanja bolnikov z miokardnim infarktom.

Danes je test FMD (ocena endotelne funkcije) »zlati standard« za neinvazivno oceno stanja endotelija.

ENDOTELIJA DISFUNKCIJA

Endotelij je enoplastna celica, ki obdaja notranjo površino krvnih žil. Endotelne celice opravljajo številne žilne funkcije, vključno z vazokonstrikcijo in dilatacijo, za nadzor krvnega tlaka.

Vsi kardiovaskularni dejavniki tveganja (hiperholesterolemija, arterijska hipertenzija, motena toleranca za glukozo, kajenje, starost, čezmerna telesna teža, sedeči način življenja, kronična vnetja in drugi) vodijo v disfunkcijo endotelijskih celic.

Endotelna disfunkcija je pomemben predhodnik in zgodnji marker ateroskleroze, omogoča dokaj informativno oceno izbire zdravljenja arterijske hipertenzije (če je izbor zdravljenja ustrezen, se ožilje pravilno odzove na terapijo), pogosto pa tudi omogoča pravočasno identifikacijo. in korekcija impotence v zgodnjih fazah.

Ocena stanja endotelijskega sistema je bila osnova testa FMD, ki omogoča prepoznavanje dejavnikov tveganja za razvoj bolezni srca in ožilja.

KAKO SE TO DELATEST FMD:

Neinvazivna metoda slinavke in parkljevke vključuje obremenitveni test žile (analogno obremenitvenemu testu). Zaporedje testa je sestavljeno iz naslednjih korakov: merjenje začetnega premera arterije, vpenjanje brahialne arterije za 5-7 minut in ponovno merjenje premera arterije po odstranitvi objemke.

Med stiskanjem se volumen krvi v žili poveča in endotelij začne proizvajati dušikov oksid (NO). Ko se objemka odstrani, se pretok krvi obnovi in žila se razširi zaradi nakopičenega dušikovega oksida in močnega povečanja hitrosti pretoka krvi (300–800% prvotne). Po nekaj minutah razširitev žile doseže svoj vrh.Tako je glavni parameter, ki ga spremljamo s to tehniko, povečanje premera brahialne arterije (%FMD je običajno 5–15%).

Klinične statistike kažejo, da je pri ljudeh s povečanim tveganjem za razvoj srčno-žilnih bolezni stopnja vaskularne dilatacije (%FMD) nižja kot pri zdravih ljudeh zaradi dejstva, da sta endotelijska funkcija in proizvodnja dušikovega oksida (NO) oslabljena.

KDAJ OPRAVITI VASKULARNI OBREMENITEVNI TEST

Ocena endotelne funkcije je izhodišče za razumevanje, kaj se dogaja s telesnim žilnim sistemom, tudi med prvo diagnozo (na primer bolnik z nejasno bolečino v prsih). Zdaj je običajno pogledati začetno stanje endotelne postelje (obstaja krč ali ne) - to vam omogoča, da razumete, kaj se dogaja s telesom, ali obstaja arterijska hipertenzija, ali obstaja vazokonstrikcija, ali obstaja kakšna bolečine, povezane s koronarno srčno boleznijo.

Endotelijska disfunkcija je reverzibilna. S korekcijo dejavnikov tveganja, ki so privedli do motenj, se endotelijska funkcija normalizira, kar omogoča spremljanje učinkovitosti uporabljene terapije in ob rednem merjenju endotelijske funkcije izbiro individualnega programa aerobne telesne dejavnosti.

IZBIRA INDIVIDUALNEGA PROGRAMA AEROBNE TELESNE DEJAVNOSTI

Vsaka obremenitev ne vpliva dobro na ožilje. Preveč intenzivna vadba lahko povzroči endotelno disfunkcijo. Še posebej pomembno je razumeti meje obremenitve za bolnike v obdobje okrevanja po operaciji srca.

Za takšne bolnike v mestni klinični bolnišnici poimenovana po. I. V. Davydovsky je pod vodstvom predstojnika Univerzitetne kardiološke klinike, profesorja A. V. Shpektra razvil posebno metodo za izbiro individualnega programa telesne dejavnosti. Da bi izbrali optimalno telesno aktivnost za bolnika, merimo odčitke %FMD v mirovanju, z minimalno telesno aktivnostjo in pri največji obremenitvi. Tako se določi tako spodnja kot zgornja meja obremenitve in za pacienta izbere individualni program obremenitve, ki je najbolj fiziološki za vsako osebo.

H Kaj je vzrok za nastanek metaboličnega sindroma in inzulinske rezistence (IR) tkiv? Kakšna je povezava med IR in napredovanjem ateroskleroze? Ta vprašanja še niso dobila jasnega odgovora. Domneva se, da je primarna okvara, na kateri temelji razvoj IR, disfunkcija vaskularnih endotelijskih celic.

Žilni endotelij je hormonsko aktivno tkivo, ki ga običajno imenujemo največja »endokrina žleza« pri človeku. Če iz telesa izoliramo vse endotelne celice, bo njihova teža približno 2 kg, njihova skupna dolžina pa približno 7 km. Edinstven položaj endotelijskih celic na meji med krvjo v obtoku in tkivi jih naredi najbolj ranljive za različne patogene dejavnike v sistemskem in tkivnem obtoku. Prav te celice se prve srečajo z reaktivnimi prostimi radikali, oksidiranimi lipoproteini nizke gostote, hiperholesterolemijo, visokim hidrostatskim tlakom v žilah, ki jih obdajajo (z arterijsko hipertenzijo), s hiperglikemijo (s sladkorno boleznijo). Vsi ti dejavniki vodijo do okvare žilnega endotelija, do disfunkcije endotelija kot endokrinega organa ter do pospešenega razvoja angiopatije in ateroskleroze. Seznam endotelijskih funkcij in njihovih motenj je naveden v tabeli 1.

Funkcionalno prestrukturiranje endotelija pod vplivom patoloških dejavnikov poteka skozi več stopenj:

stopnja I - povečana sintetična aktivnost endotelijskih celic, endotelij deluje kot »biosintetični stroj«.

Stopnja II - kršitev uravnoteženega izločanja dejavnikov, ki uravnavajo vaskularni tonus, sistem hemostaze in procese medcelične interakcije. Na tej stopnji je naravna pregradna funkcija endotelija motena in poveča se njegova prepustnost za različne komponente plazme.

Stopnja III - izčrpanost endotelija, ki jo spremlja celična smrt in počasni procesi regeneracije endotelija.

Od vseh dejavnikov, ki jih sintetizira endotelij, ima vlogo "moderatorja" glavnih funkcij endotelija endotelijski relaksacijski faktor ali dušikov oksid (NO). Prav ta spojina uravnava aktivnost in zaporedje "izstrelitve" vseh drugih biološko aktivnih snovi, ki jih proizvaja endotelij. Dušikov oksid ne povzroča samo vazodilatacije, ampak tudi blokira proliferacijo gladkih mišičnih celic, preprečuje lepljenje krvnih celic in ima antitrombocitne lastnosti. Tako je dušikov oksid osnovni dejavnik antiaterogeneze.

Na žalost se je izkazalo, da je funkcija endotelija, ki proizvaja NO, najbolj ranljiva. Razlog za to je visoka nestabilnost molekule NO, ki je po naravi prosti radikal. Posledično se ugoden antiaterogeni učinek NO izravna in se umakne toksičnemu aterogenemu učinku drugih dejavnikov poškodovanega endotelija.

Trenutno O vzroku endoteliopatije pri presnovnem sindromu obstajata dve stališči . Zagovorniki prve hipoteze trdijo, da je endotelijska disfunkcija sekundarna glede na obstoječo IR, tj. je posledica dejavnikov, ki označujejo stanje IR - hiperglikemija, arterijska hipertenzija, dislipidemija. Med hiperglikemijo se v endotelijskih celicah aktivira encim protein kinaza C, ki poveča prepustnost žilnih celic za proteine in poslabša od endotelija odvisno vaskularno relaksacijo. Poleg tega hiperglikemija aktivira procese peroksidacije, katerih produkti zavirajo vazodilatacijsko funkcijo endotelija. Pri arterijski hipertenziji povečan mehanski pritisk na stene krvnih žil vodi do motenj v arhitekturi endotelijskih celic, povečane permeabilnosti za albumin, povečanega izločanja vazokonstriktorja endotelina-1 in preoblikovanja žilnih sten. Dislipidemija poveča izražanje adhezijskih molekul na površini endotelijskih celic, kar povzroči nastanek ateroma. Tako vsi zgoraj navedeni pogoji, povečanje prepustnosti endotelija, izražanje adhezivnih molekul, zmanjšanje od endotelija odvisne vaskularne relaksacije prispevajo k napredovanju aterogeneze.

Zagovorniki druge hipoteze menijo, da endotelijska disfunkcija ni posledica, ampak vzrok za razvoj IR in sorodnih stanj (hiperglikemija, hipertenzija, dislipidemija). Inzulin mora namreč, da bi se povezal s svojimi receptorji, prečkati endotelij in vstopiti v medceličnino. V primeru primarne okvare endotelijskih celic je transendotelijski transport inzulina moten. Posledično se lahko razvije stanje IR. V tem primeru bo IR sekundarna endoteliopatija (slika 1).

riž. 1. Možna vloga endotelne disfunkcije pri razvoju sindroma inzulinske rezistence

Da bi dokazali to stališče, je treba pregledati stanje endotelija pred pojavom simptomov IR, tj. pri posameznikih z velikim tveganjem za razvoj presnovnega sindroma. Verjetno so otroci, rojeni z nizko porodno težo (manj kot 2,5 kg), v veliki nevarnosti za razvoj sindroma IR. Prav pri teh otrocih se nato v odrasli dobi razvijejo vsi znaki presnovnega sindroma. To je povezano z nezadostno intrauterino kapilarizacijo razvijajočih se tkiv in organov, vključno s trebušno slinavko, ledvicami in skeletnimi mišicami. Pri pregledu otrok, starih 9-11 let, ki so bili rojeni z nizko porodno težo, je bilo ugotovljeno pomembno zmanjšanje od endotelija odvisne vaskularne relaksacije in nizka stopnja antiaterogene frakcije lipoproteinov visoke gostote, kljub odsotnosti drugih znakov IR. Ta študija kaže, da je endoteliopatija dejansko primarna za IR.

Do danes ni bilo dovolj dokazov, ki bi podpirali primarno ali sekundarno vlogo endoteliopatije pri nastanku IR. Ob tem je neizpodbitno dejstvo, da da je endotelijska disfunkcija prvi člen v razvoju ateroskleroze, povezane s sindromom IR . Zato iskanje terapevtskih možnosti za ponovno vzpostavitev okvarjenega delovanja endotelija ostaja najbolj obetavno pri preprečevanju in zdravljenju ateroskleroze. Vsa stanja, zajeta v pojmu metabolični sindrom (hiperglikemija, arterijska hipertenzija, hiperholesterolemija) poslabšajo disfunkcijo endotelijskih celic. Zato bo odprava (ali popravek) teh dejavnikov zagotovo izboljšala delovanje endotelija. Antioksidanti, ki odpravljajo škodljive učinke oksidativnega stresa na vaskularne celice, kot tudi zdravila, ki povečajo proizvodnjo endogenega dušikovega oksida (NO), kot je L-arginin, ostajajo obetavna zdravila, ki lahko izboljšajo endotelno funkcijo.

Tabela 2 navaja zdravila, za katera je dokazano, da imajo antiaterogene učinke z izboljšanjem funkcije endotelija. Ti vključujejo: statine ( simvastatin ), zaviralci angiotenzinske konvertaze (zlasti, enalapril ), antioksidanti, L-arginin, estrogeni.

Eksperimentalne in klinične študije za identifikacijo primarne povezave v razvoju IR še potekajo. Hkrati poteka iskanje zdravil, ki bi lahko normalizirala in uravnovesila endotelne funkcije v različne manifestacije sindrom insulinske rezistence. Zdaj je postalo povsem očitno, da lahko določeno zdravilo deluje antiaterogeno in preprečuje razvoj srčno-žilnih bolezni le, če neposredno ali posredno vzpostavi normalno delovanje endotelijskih celic.

simvastatin -

Zokor (trgovsko ime)

(Ideja Merck Sharp & Dohme)

enalapril -

Vero-enalapril (trgovsko ime)

(Veropharm CJSC)

Funkcionalno prestrukturiranje endotelija pod vplivom patoloških dejavnikov poteka skozi več stopenj:

stopnja I - povečana sintetična aktivnost endotelijskih celic, endotelij deluje kot »biosintetični stroj«.

Stopnja III - izčrpanost endotelija, ki jo spremlja celična smrt in počasni procesi regeneracije endotelija.

riž. 1. Možna vloga endotelne disfunkcije pri razvoju sindroma inzulinske rezistence

Da bi dokazali to stališče, je treba pregledati stanje endotelija pred pojavom simptomov IR, tj. pri posameznikih z velikim tveganjem za razvoj presnovnega sindroma. Verjetno so otroci, rojeni z nizko porodno težo (manj kot 2,5 kg), v veliki nevarnosti za razvoj sindroma IR. Prav pri teh otrocih se nato v odrasli dobi razvijejo vsi znaki presnovnega sindroma. To je povezano z nezadostno intrauterino kapilarizacijo razvijajočih se tkiv in organov, vključno s trebušno slinavko, ledvicami in skeletnimi mišicami. Pri pregledu otrok, starih 9-11 let, ki so bili rojeni z nizko porodno težo, so ugotovili znatno zmanjšanje vaskularne relaksacije, odvisne od endotelija, in nizko raven antiaterogene frakcije lipoproteinov visoke gostote, kljub odsotnosti drugih znakov IR. Ta študija kaže, da je endoteliopatija dejansko primarna za IR.

Do danes ni bilo dovolj dokazov, ki bi podpirali primarno ali sekundarno vlogo endoteliopatije pri nastanku IR. Ob tem je neizpodbitno dejstvo, da da je endotelijska disfunkcija prvi člen v razvoju ateroskleroze, povezane s sindromom IR . Zato iskanje terapevtskih možnosti za ponovno vzpostavitev okvarjenega delovanja endotelija ostaja najbolj obetavno pri preprečevanju in zdravljenju ateroskleroze. Vsa stanja, zajeta v konceptu metabolnega sindroma (hiperglikemija, arterijska hipertenzija, hiperholesterolemija), poslabšajo disfunkcijo endotelijskih celic. Zato bo odprava (ali popravek) teh dejavnikov zagotovo izboljšala delovanje endotelija. Antioksidanti, ki odpravljajo škodljive učinke oksidativnega stresa na vaskularne celice, kot tudi zdravila, ki povečajo proizvodnjo endogenega dušikovega oksida (NO), kot je L-arginin, ostajajo obetavna zdravila, ki lahko izboljšajo endotelno funkcijo.

Eksperimentalne in klinične študije za identifikacijo primarne povezave v razvoju IR še potekajo. Istočasno poteka iskanje zdravil, ki bi lahko normalizirala in uravnovesila endotelne funkcije pri različnih pojavnih oblikah sindroma inzulinske rezistence. Zdaj je postalo povsem očitno, da lahko določeno zdravilo deluje antiaterogeno in preprečuje razvoj srčno-žilnih bolezni le, če neposredno ali posredno vzpostavi normalno delovanje endotelijskih celic.

simvastatin -

Zokor (trgovsko ime)

(Ideja Merck Sharp & Dohme)

enalapril -

Vero-enalapril (trgovsko ime)

(Veropharm CJSC)

ENDOTELIJA DISFUNKCIJA

KAKO SE TO DELATEST FMD:

KDAJ OPRAVITI VASKULARNI OBREMENITEVNI TEST

IZBIRA INDIVIDUALNEGA PROGRAMA AEROBNE TELESNE DEJAVNOSTI

Izbira urednika