Сосудистый эндотелий как эндокринная сеть. Определение функции эндотелия Принципы лечения дисфункции эндотелия

Человеческий организм состоит из множества различных клеток. Из одних состоят органы и ткани, а из других - кости. В строении кровеносной системы человеческого организма огромную роль играют эндотелиальные клетки.

Что такое эндотелий?

Эндотелий (или эндотелиальные клетки) является активным эндокринным органом. По сравнению с остальными он самый большой в человеческом организме и выстилает сосуды по всему телу.

Согласно классической терминологии гистологов, эндотелиальные клетки представляют собой пласт, в состав которого входят специализированные клетки, выполняющие сложнейшие биохимические функции. Они выстилают изнутри всю и их вес достигает 1,8 кг. Общее количество этих клеток в человеческом организме достигает одного триллиона.

Сразу после рождения плотность эндотелиальных клеток достигает 3500-4000 кл/мм 2 . У взрослых же этот показатель ниже почти в два раза.

Ранее клетки эндотелия считались только пассивным барьером между тканями и кровью.

Существующие формы эндотелия

Специализированные формы эндотелиальных клеток имеют определенные особенности строения. В зависимости от этого различают:

• соматические (закрытыми) эндотелиоциты;
• фенестрированный (перфорированный, пористый, висцеральный) эндотелий;
• синусоидный (большой пористый, крупноокошечный, печеночный) тип эндотелия;
• решетчатый (межклеточный щелевой, синусный) тип эндотелиальных клеток;
• высокий эндотелий в посткапилярных венулах (ретикулярный, звездчатый тип);
• эндотелий лимфатического русла.

Строение специализированных форм эндотелия

Эндотелиоцитам соматического или закрытого типа характерны плотные щелевые контакты, реже - десмосомы. На периферических участках такого эндотелия толщина клеток составляет 0,1-0,8 мкм. В их составе можно заметить многочисленные микропиноцитозные везикулы (органоиды, запасающие полезные вещества) непрерывной базальной мембраны (клеток, отделяющих соединительные ткани от эндотелия). Этот вид эндотелиальных клеток локализуется в железах внешней секреции, центральной нервной системе, сердце, селезенке, легких, и крупных сосудах.

Для фенестрированного эндотелия характерны тонкие эндотелиоциты, в которых присутствуют сквозные диафрагмированные поры. Плотность в микропиноцитозных везикулах очень мала. Также присутствует непрерывная базальная мембрана. Чаще всего встречаются такие эндотелиальные клетки в капиллярах. Клетки такого эндотелия выстилают капиллярные русла в почках, эндокринных железах, слизистых оболочках пищеварительных путей, сосудистых сплетениях мозга.

Главным отличием синусоидного типа эндотелиальных клеток сосудов от остальных является то, что их межклеточные и трансцеллюлярные каналы очень крупные (до 3 мкм). Характерна прерывистость базальной мембраны либо ее полное отсутствие. Такие клетки присутствуют в сосудах головного мозга (они участвуют в транспортировке форменных элементов крови), коре надпочечных желез и печени.

Решетчатые клетки эндотелия представляют собой палочковидные (либо веретеновидные) клетки, которые окружает базальная мембрана. Они также принимают активное участие в миграции клеток крови по организму. Местом их локализации являются венозные синусы в селезенке.

В состав ретикулярного типа эндотелия входят звездчатые клетки, которые переплетаются с базолатеральными отростками цилиндрической формы. Клетки этого эндотелия обеспечивают транспортировку лимфоцитов. Они входят в состав сосудов, проходящих через органы иммунной системы.

Эндотелиальные клетки, которые находятся в лимфатическом русле, являются самыми тонкими из всех типов эндотелия. Они содержат повышенный уровень лизосом и в их состав входят более крупные везикулы. Базальной мембраны вообще нет, либо она прерывистая.

Существует также особый эндотелий, который выстилает заднюю поверхность роговицы человеческого глаза. Эндотелиальные клетки роговицы транспортируют в нее жидкость и растворенные вещества, а также поддерживают ее дегидрированное состояние.

Роль эндотелия в организме человека

Эндотелиальные клетки, которые выстилают изнутри стенки кровеносных сосудов, имеют удивительную способность: они увеличивают или уменьшают свою численность, а также место локализации в соответствии с требованиями организма. Практически всем тканям необходимо кровоснабжение, которое зависит в свою очередь от клеток эндотелия. Они отвечают за создание очень гибкой к адаптации системы жизнеобеспечения, которая разветвляется во все области человеческого тела. Именно благодаря этой способности эндотелия к расширению и восстановлению сети сосудов кровоснабжения происходит процесс заживления и рост тканей. Без этого заживление ран не происходило бы.

Таким образом, клетки эндотелия, выстилающие все сосуды (начиная с сердца и заканчивая мельчайшими капиллярами), обеспечивают переход веществ (в том числе и лейкоцитов) через ткани в кровь, а также обратно.

Кроме того, лабораторные исследования эмбрионов показали, что все крупные кровеносные и вены) формируются из маленьких сосудов, которые строятся исключительно из клеток эндотелия и базальных мембран.

Функции эндотелия

Прежде всего, клетки эндотелия поддерживают гомеостаз в кровеносных сосудах человеческого организма. К жизненно важным функциям эндотелиальных клеток относят:

• Они являются барьером между сосудами и кровью, являясь, по сути, резервуаром для последней.
• Такой барьер имеет что защищает кровь от вредных веществ;
• Эндотелий улавливает и передает сигналы, которые переносятся кровью.
• Он интегрирует при необходимости патофизиологическую среду в сосудах.
• Выполняет функцию динамического регулятора.
• Контролирует гомеостаз и восстанавливает поврежденные сосуды.
• Поддерживает тонус кровеносных сосудов.
• Отвечает за рост и ремоделирование сосудов.
• Обнаруживает биохимические изменения в крови.
• Распознает изменения уровня углекислого газа и кислорода в крови.
• Обеспечивает текучесть крови путем регулирования компонентов ее свертывания.
• Контролируют артериальное давление.
• Формирует новые кровеносные сосуды.

Дисфункция эндотелия

В результате дисфункции эндотелия может развиться:

• атеросклероз;
• гипертоническая болезнь;
• коронарная недостаточность;
• диабет и инсулинорезистентность;
• почечная недостаточность;
• астма;
• спаечная болезнь брюшной полости.

Все эти заболевания может диагностировать только специалист, поэтому после 40 лет следует регулярно проходить полное обследование организма.

Эндотелий - это слой уплощенных клеток мезенхимного происхождения, выстилающий стенки кровеносных и лимфатических сосудов и капилляров, обеспечивающий процессы обмена между кровью и тканями. Представляет собой непрерывную мембрану, состоящую из слоя эндотелиальных клеток, связанных межклеточным «цементом». Эндотелий кровеносных капилляров некоторых органов прерывается благодаря наличию субмикроскопических внутриклеточных «пор» (в почках, эндокринных железах, кишечнике) или широких межклеточных щелей (в печени, селезенке, костном мозге).

Плоскостный препарат внутренней оболочки артерии мышечного типа: 1 - клетки эндотелия; 2 - клетки подэндотелиального слоя; 3 - границы между эндотелиальными клетками (по Щелкунову).

Эндотелий [от греч. endon - внутри + (эпи)телий] - слой уплощенных клеток мезенхимного происхождения, выстилающий стенки кровеносных и лимфатических сосудов. В эмбриогенезе эндотелий впервые возникает в результате особой дифференцировки клеток мезенхимы, образующих замкнутый однослойный пласт клеток в виде кровяных островков, располагающихся в стенке желточного мешка и хорионе на 2-3-й неделе внутриутробного развития. Большинство авторов считает эндотелий продуктом особо дифференцированных клеток мезенхимы. Некоторые авторы относят эндотелий к своеобразному высокоспецифическому типу эпителиальных тканей (ангиодермальному). Клетки эндотелия представляют собой тонкие пластинки, тесно прилегающие друг к другу и образующие сплошной однослойный пласт (рис.). Длина клеток эндотелия от 5 мк до 175 мк, толщина в околоядерных участках от 200 Å до 1-2 мк. Извилистые границы клеток хорошо импрегнируются азотнокислым серебром. Полигональная форма клеток разнообразна, зависит от размера сосуда и степени его растяжения. Ядра клеток эндотелия овальной формы, длинным диаметром располагаются вдоль длинника сосуда.

Клетки эндотелия чаще содержат одно ядро, иногда 2-3, встречаются симпласты с 10 и более ядрами. В клетках эндотелия обнаружены пиноцитозные пузырьки диаметром 500-1000 Å, располагающиеся около наружной и внутренней поверхности. На поверхности эндотелия, обращенной к току крови, расположены субмикроскопические ворсинки. В цитоплазме эндотелия выявлена эндоплазматическая сеть с многочисленными гранулами РНК на ее мембранах, мелкие митохондрии. Межклеточные промежутки шириной в 100 Å межклеточного цемента не содержат. Наблюдается чешуйчатое перекрытие двух соседних клеток эндотелия. Микропоры диаметром 300-400 Å обнаружены в эндотелии капилляров клубочков почки, ворсин кишечника, эндокринных желез. Эндотелий кровеносных капилляров окружен базальной мембраной, отсутствующей в эндотелии лимфатических капилляров. В эндотелии выявлены гликоген, витамин С, щелочная фосфатаза. Наиболее дифференцирован эндотелий эндокарда и крупных сосудов, менее - эндотелий капилляров. Клетки эндотелия делятся путем митоза и амитоза. При репаративной регенерации восстановление эндотелия происходит путем митотического деления его клеток на краю раны и наползания их на поврежденную поверхность. Восстановление эндотелия также совершается из мало дифференцированных мезенхимных элементов, расположенных в субэндотелиальном слое. Новообразование капилляров происходит благодаря слиянию почкообразных выростов эндотелия друг с другом. Эндотелий, выстилающий синусоидные капилляры печени, костного мозга, селезенки и синусы лимфатических узлов, обладает ярко выраженной способностью к накоплению чужеродных коллоидов из крови и лимфы. Этот эндотелий относится к элементам ретикулоэндотелиальной системы (см.). Через эндотелий совершается обмен веществ между кровью (или лимфой) и тканевой жидкостью.

Эндотелий – это плоские клетки мезенхимного происхождения. Эндотелий выстилает поверхность сердечных полостей, лимфатических и кровеносных сосудов. Эндотелий считается эндокринным органом с активной деятельностью. Благодаря этому слою клеток происходит большое количество процессов в нашем организме: синтез низкомолекулярных веществ, белков, выполнение клетками функции рецепторов, ионных каналов. Нарушение функций эндотелия приводит к развитию различных заболеваний. В Юсуповской больнице большое внимание уделяют лечению пациентов с дисфункцией эндотелия в неврологическом, терапевтическом отделении.

Функция эндотелия

Функции эндотелия разнообразные:

• Эндотелий влияет на свертывание крови, сосудистый тонус, способность почек фильтровать, артериальное давление, сократительную способность сердца, на метаболические процессы в мозге благодаря синтезу определенных субстанций.
• Эндотелий оказывает влияние на давление крови в сосудах, степень напряжения стенок сосудов, оказывает механическое воздействие на ток крови по сосудам.

Эндотелий очень чувствителен к воздействию химических веществ – это может вызвать тромбоз, оседание липидных конгломератов и другие процессы. Большую роль в выполнении эндотелием своих функций играет окись азота. При физической нагрузке увеличивается ток крови, который механически раздражает слой эндотелия. Благодаря раздражению происходит синтез окиси азота. Окись азота вызывает расширение просвета сосудов. При повреждении эндотелия исчезает равновесие: не происходит релаксации в мышцах гладкой мускулатуры сосудов, просвет кровеносных сосудов остается суженый. Такое состояние называется дисфункцией эндотелия.

Антитела к антигенам эндотелия

Антитела (аутоантитела) к клеткам сосудистого эндотелия направлены организмом против собственных клеток (эндотелиоцитов). Антитела обнаруживаются в крови людей, болеющих аутоиммунными заболеваниями, наличие этих антител являются маркером для системных васкулитов и других заболеваний иммунной системы. Антитела к клеткам эндотелия – это группы иммуноглобулинов. Исследования показали, что антитела не являются причиной системных васкулитов, они появляются в результате воспалительного процесса, вырабатываются вторично в ответ на поражение клеток. Антитела вступают во взаимодействие только с большими и средними кровеносными сосудами, изредка взаимодействуют с микрососудами. Антитела к эндотелию определяются также при сахарном диабете, вирусных инфекциях, гипертонической болезни и гиперпролактинемии.

Дисфункция эндотелия

Общая масса эндотелия у человека составляет от 1600 до 1900 грамм – это самый большой эндокринный орган. Его функции в организме очень важны и поражение эндотелия приводит к дисфункции, развитию различных тяжелых заболеваний. Эндотелий вырабатывает окись азота, которая защищает сосудистую стенку от различного патологического влияния, предохраняет организм от развития атеросклероза, атеротромбоза. Нарушение синтеза окиси азота приводит к атеросклеротическим изменениям сосудов, образуются тромбы, развиваются тяжелые состояния, растут факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Исследования показали, что дисфункция эндотелия должна лечиться вместе с высоким артериальным давлением (существует взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и развитием высокого артериального давления).

Современная оценка дисфункции эндотелия проходит с помощью двух методов – неинвазивного и инвазивного. Неинвазивные методы применяются чаще, они не сложные, не представляют особого риска или дискомфорта при проведении. Инвазивный метод проводится с помощью ацетилхолина, который вводится в коронарные сосуды. После введения химического вещества регистрируется изменение диаметра артерий, диагностируется состояние функции эндотелия. Такое исследование имеет высокую стоимость, техническую сложность – все эти факторы ограничивают применение методики. Исследования проводятся с помощью специального зонда во время диагностической коронарографии или эндоваскулярной операции на артериях, они помогают оценить состояние сосудов. Проводится внутрисосудистое исследование ультразвуком – это помогает оценить характер и степень поражения сосудистой стенки.

К неинвазивным методам относятся методика FMD, методика послужила основой для создания других неинвазивных методик с помощью УЗИ, разработаны методы исследования с помощью допплерографии и другие методики исследований функции эндотелия. В Юсуповской больнице проводится диагностическое обследование пациентов с нарушением функции эндотелия, проводится лечение атеросклероза, атеротромбоза, других заболеваний сосудов и сердца.

Список литературы

• МКБ-10 (Международная классификация болезней)
• Юсуповская больница
• "Диагностика". - Краткая Медицинская Энциклопедия. - М.: Советская Энциклопедия, 1989.
• «Клиническая оценка результатов лабораторных исследований»//Г. И. Назаренко, А. А. Кишкун. г. Москва, 2005 г.
• Клиническая лабораторная аналитика. Основы клинического лабораторного анализа В.В Меньшиков, 2002 .

Ранее мы отмечали, что на состав крови существенное влияние оказывает эндотелий сосудистой стенки. Известно, что диаметр среднего капилляра равен 6-10 мкм, его длина около 750 мкм. Суммарное поперечное сечение сосудистого русла в 700 раз превышает диаметр аорты. Общая площадь сети капилляров составляет 1000 м 2 . Если учесть, что в обмене участвуют пре- и посткапиллярные сосуды, эта величина вырастает вдвое. Здесь протекают десятки, а скорее всего – сотни биохимических процессов, связанных с межклеточным обменом: его организацией, регуляцией, реализацией. По современным представлениям эндотелий – это активный эндокринный орган, самый большой в организме и диффузно рассеянный по всем тканям. Эндотелий синтезирует соединения, важные для свертывания крови и фибринолиза, адгезии и агрегации тромбоцитов. Он является регулятором деятельности сердца, тонуса сосудов, кровяного давления, фильтрационной функции почек и метаболической деятельности мозга. Он контролирует диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма. Эндотелий реагирует на механическое давление крови (гидростатическое давление). Учитывая эндокринные функции эндотелия, британский фармаколог, лауреат Нобелевской премии Джон Вейн назвал эндотелий “маэстро кровообращения”.

Эндотелий синтезирует и выделяет большое количество биологически активных соединений, которые высвобождаются согласно текущей потребности. Функции эндотелия определяются наличием следующих факторов:

1. контролирующих сокращение и расслабление мышц сосудистой стенки, что определяет её тонус;

2. участвующих в регуляции жидкого состояния крови и способствующих тромбообразованию;

3. контролирующих рост сосудистых клеток, их репарацию и замещение;

4. принимающих участие в иммунном ответе;

5. Участвующих в синтезе цитомединов или клеточных медиаторов, обеспечивающих нормальную деятельность сосудистой стенки.

Оксид азота. Одной изсамых важных молекул, продуцируемых эндотелием, является оксид азота, конечная субстанция, осуществляющая многие регуляторные функции. Синтез оксида азота осуществляется из L-аргинина конститутивным ферментом NO-синтазой. К настоящему времени идентифицированы три изоформы NO-синтаз, каждая из которых представляет собой продукт отдельного гена, кодируется и идентифицируется в разных типах клеток. В эндотелиальных клетках и в кардиомиоцитах имеется так называемая NO-синтаза 3 (есNOs или NOs3 )

Оксид азота присутствует во всех типах эндотелия. Даже в покое эндотелиоцит синтезирует определенное количество NO, поддерживая базальный тонус сосудов.

При сокращении мышечных элементов сосуда, снижении парциального напряжения кислорода в ткани в ответ на повышение концентрации ацетилхолина, гистамина, норадреналина, брадикинина, АТФ и др. синтез и секреция NO эндотелием усиливается. Продукция оксида азота в эндотелии также зависит от концентрации кальмодулина и ионов Са 2+ .

Функция NO сводится к торможению работы сократительного аппарата гладкомышечных элементов. При этом активируется фермент гуанилатциклаза и образуется посредник (мессенджер) – циклический 3 / 5 / -гуанозинмонофосфат.

Установлено, что инкубация эндотелиальных клеток в присутствии одного из провоспалительных цитокинов – TNFa – приводит к уменьшению жизнеспособности эндотелиальных клеток. Но если усиливается образование оксида азота, то эта реакция защищает эндотелиальные клетки от действия TNFa. В то же время ингибитор аденилатциклазы 2 / 5 / -дидезоксиаденозин полностью подавляет цитопротекторный эффект донора NO. Следовательно, одним из путей действия NO может быть цГМФ-зависимое ингибирование распада цАМФ.

Что же делает NO?

Оксид азота тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов, что связано с образованием простациклина. Одновременно он ингибирует синтез тромбоксана А 2 (ТхА 2). Оксид азота тормозит активность ангиотензина II, вызывающего повышение тонуса сосудов.

NO регулирует локальный рост эндотелиальных клеток. Являясь свободнорадикальным соединением с высокой реактивной способностью, NO стимулирует токсическое действие макрофагов на опухолевые клетки, бактерии и грибки. Оксид азота противодействует оксидантному повреждению клеток, вероятно, из-за регуляции механизмов синтеза внутриклеточного глутатиона.

С ослаблением генерации NO связано возникновение гипертензии, гиперхолестеринемии, атеросклероза, а также спастических реакций коронарных сосудов. Кроме того, нарушение генерации оксида азота приводит к дисфункции эндотелия, касающейся образования биологически активных соединений.

Эндотелин. Одним из самых активных пептидов, выделяемых эндотелием, является сосудосуживающий фактор эндотелин, действие которого проявляется в чрезвычайно малых дозах (в одну миллионную мг). В организме присутствуют 3 изоформы эндотелина, чрезвычайно мало отличающиеся по своему химическому составу друг от друга, включающие по 21 аминокислотному остатку и значительно различающиеся по механизму своего действия. Каждый эндотелин является продуктом отдельного гена.

Эндотелин 1 – единственный из этого семейства, который образуется не только в эндотелии, но и в гладкомышечных клетках, а также в нейронах и астроцитах головного и спинного мозга, мезангиальных клетках почки, эндометрии, гепатоцитах и эпителиоцитах молочной железы. Основными стимулами образования эндотелина 1 являются гипоксия, ишемия и острый стресс. До 75% эндотелина 1 секретируется эндотелиальными клетками в направлении гладкомышечных клеток сосудистой стенки. При этом эндотелин связывается с рецепторами на их мембране, что, в конечном итоге, приводит к их констрикции.

Эндотелин 2 – основным местом его образования являются почки и кишечник. В небольших количествах он обнаруживается в матке, плаценте и миокарде. По своим свойствам практически не отличается от эндотелина 1.

Эндотелин 3 постоянно циркулирует в крови, но его источник образования не известен. В высоких концентрациях он обнаружен в головном мозге, где, как предполагается, он регулирует такие функции, как пролиферация и дифференцировка нейронов и астроцитов. Кроме того, он найден в желудочно-кишечном тракте, легких и почках.

Учитывая функции эндотелинов, а также их регуляторную роль в межклеточных взаимодействиях, многие авторы считают, что эти пептидные молекулы следует отнести к цитокинам.

Синтез эндотелина стимулируется тромбином, адреналином, ангиотензином, интерлейкином-I (IL-1) и различными ростовыми факторами. В большинстве случаев эндотелин секретируется из эндотелия внутрь, к мышечным клеткам, где расположены чувствительные к нему рецепторы. Различают три типа эндотелиновых рецепторов: А, В и С. Все они располагаются на мембранах клеток различных органов и тканей. Эндотелиальные рецепторы относятся к гликопротеидам. Большая часть синтезируемого эндотелина взаимодействует с ЭтА-рецепторами, меньшая – с рецепторами ЭтВ-типа. Действие эндотелина 3 опосредуется через ЭтС-рецепторы. При этом они способны стимулировать синтез оксида азота. Следовательно, при помощи одного и того же фактора регулируются 2 противоположные сосудистые реакции – сокращение и расслабление, реализуемые различными механизмами. Следует, однако, заметить, что в естественных условиях, когда происходит медленное накопление концентрации эндотелинов, наблюдается вазоконстрикторный эффект, обусловленный сокращением гладкой мускулатуры сосудов.

Эндотелин, безусловно, причастен к ишемической болезни сердца, острому инфаркту миокарда, нарушениям ритма сердца, атеросклеротическим повреждениям сосудов, легочной и сердечной гипертензии, ишемическим повреждениям мозга, диабету и другим патологическим процессам.

Тромбогенные и тромборезистентные свойства эндотелия. Эндотелий играет чрезвычайно важную роль в сохранении жидкого состояния крови. Повреждение эндотелия неминуемо ведет к адгезии (прилипанию) тромбоцитов и лейкоцитов, благодаря чему образуются белые (состоящие из тромбоцитов и лейкоцитов) или красные (включающие в сгусток эритроциты) тромбы. В связи со сказанным можно считать, что эндокринная функция эндотелия сводится, с одной стороны, к поддержанию жидкого состояния крови, а с другой – к синтезу и высвобождению факторов, способных приводить к остановке кровотечения.

К факторам, способствующим остановке кровотечения, следует отнести комплекс соединений, приводящих к адгезии и агрегации тромбоцитов, образованию и сохранению фибринового сгустка. К соединениям, обеспечивающим жидкое состояние крови, принадлежат ингибиторы агрегации и адгезии тромбоцитов, естественные антикоагулянты и факторы, приводящие к растворению фибринового сгустка. Остановимся на характеристике перечисленных соединений.

Известно, что к веществам, индуцирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов и образуемым эндотелием, относятся тромбоксан А 2 (ТхА 2), фактор фон Виллебранда (vWF), фактор активации тромбоцитов (PAF), аденозиндифосфорная кислота (ADP).

ТхА 2 , в основном, синтезируется в самих тромбоцитах, однако это соединение способно также образовываться и из арахидоновой кислоты, входящей в состав эндотелиальных клеток. Действие ТхА 2 проявляется в случае повреждения эндотелия, благодаря чему возникает необратимая агрегация тромбоцитов. Следует заметить, что ТхА 2 обладает довольно сильным сосудосуживающим действием и играет немаловажную роль в возникновении коронароспазма.

vWF синтезируется неповрежденным эндотелием и необходим как для адгезии, так и агрегации тромбоцитов. Различные сосуды в неодинаковой степени способны синтезировать этот фактор. Высокий уровень транспортной РНК vWF обнаружен в эндотелии сосудов легких, сердца, скелетных мышц, тогда как в печени и почках его концентрация сравнительно невысока.

PAF образуется многими клетками, в том числе и эндотелиоцитами. Это соединение способствует экспрессии основных интегринов, принимающих участие в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов. PAF обладает широким спектром действия и играет важную роль в регуляции физиологических функций организма, а также в патогенезе многих патологических состояний.

Одним из соединений, принимающих участие в агрегации тромбоцитов, является AДФ. При повреждении эндотелия выделяется, главным образом, аденозинтрифосфат (ATФ), который под действием клеточной АТФ-азы быстро переходит в АДФ. Последняя запускает процесс агрегации тромбоцитов, который на первых этапах носит обратимый характер.

Действию соединений, способствующих адгезии и агрегации тромбоцитов, противостоят факторы, ингибирующие эти процессы. К ним в первую очередь относится простациклин или простагландин I 2 (PgI 2). Синтез простациклина неповрежденным эндотелием происходит постоянно, однако его освобождение наблюдается лишь в случае действия стимулирующих агентов. PgI 2 ингибирует агрегацию тромбоцитов за счет образования цАМФ. Кроме того, ингибиторами адгезии и агрегации тромбоцитов являются оксид азота (см. выше) и экто-АДФ-аза, расщепляющая AДФ до аденозина, служащего ингибитором агрегации.

Факторы, способствующие свертыванию крови. Сюда следует отнести тканевой фактор , который под воздействием различных агонистов (IL-1, IL-6, TNFa, адреналин, липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий, гипоксия, кровопотеря) усиленно синтезируется эндотелиальными клетками и поступает в кровоток. Тканевой фактор (FIII) запускает так называемый внешний путь свертывания крови. В условиях нормы тканевой фактор эндотелиальными клетками не образуется. Однако любые стрессовые ситуации, мышечная активность, развитие воспалительных и инфекционных заболеваний приводят к его образованию и стимуляции процесса свертывания крови.

К факторам, препятствующим свертыванию крови, относятся естественные антикоагулянты . Следует заметить, что поверхность эндотелия покрыта комплексом гликозамингликанов, обладающих противосвертывающей активностью. К ним причисляют гепаран-сульфат, дерматан-сульфат, способные связываться с антитромбином III, а также повышать активность кофактора II гепарина и тем самым увеличивать антитромбогенный потенциал.

Эндотелиальные клетки синтезируют и секретируют 2 ингибитора внешнего пути свертывания крови (TFPI-1 иTFPI-2 ), блокирующие образование протромбиназы. TFPI-1 способен связывать факторы VIIa и Ха на поверхности тканевого фактора. TFPI-2, являясь ингибитором сериновых протеаз, нейтрализует факторы свертывания, принимающие участие во внешнем и внутреннем пути образования протромбиназы. В то же время он является более слабым антикоагулянтом, чем TFPI-1.

Эндотелиальные клетки синтезируют антитромбин III (А-III), который при взаимодействии с гепарином нейтрализует тромбин, факторы Ха, IХa, калликреин и др.

Наконец, к естественным антикоагулянтам, синтезируемым эндотелием, относится система тромбомодулин–протеин С (PtC), куда входит также протеин S (PtS). Этот комплекс естественных антикоагулянтов нейтрализует факторы Va и VIIIa.

Факторы, влияющие на фибринолитическую активность крови. В эндотелии содержится комплекс соединений, способствующих и препятствующих растворению фибринового сгустка. В первую очередь следует указать на тканевой активатор плазминогена (ТАП, TPA) – основной фактор, переводящий плазминоген в плазмин. Кроме того, эндотелий синтезирует и секретирует урокиназный активатор плазминогена. Известно, что последнее соединение синтезируется также в почках и выделяется вместе с мочой.

В то же время в эндотелии синтезируются и ингибиторы тканевого активатора плазминогена (ИТАП, ITPA) I, II и III типов . Все они отличаются по своей молекулярной массе и биологической активности. Наиболее изученным из них является ИТАП I типа. Он постоянно синтезируется и секретируется эндотелиоцитами. Другие ИТАП играют менее заметную роль в регуляции фибринолитической активности крови.

Следует заметить, что в физиологических условиях действие активаторов фибринолиза преобладает над влиянием ингибиторов. При стрессе, гипоксии, физической нагрузке наряду с ускорением свертывания крови отмечается активация фибринолиза, что связано с выбросом ТАП из эндотелиальных клеток. Между тем, ингибиторы ТАП содержатся в эндотелиоцитах в избытке. Их концентрация и активность преобладают над действием ТАП, хотя поступление в кровоток в естественных условиях значительно ограничен. При истощении же запасов ТАП, что наблюдается при развитии воспалительных, инфекционных и онкологических заболеваний, при патологии сердечно-сосудистой системы, при нормальной и особенно патологической беременности, а также при генетически обусловленной недостаточности, начинает преобладать действие ИТАП, благодаря чему наряду с ускорением свертывания крови развивается торможение фибринолиза.

Факторы, регулирующие рост и развитие сосудистой стенки. Известно, что эндотелий синтезирует фактор роста сосудов. В то же время в эндотелии содержится соединение, ингибирующее ангиогенез.

Одним из основных факторов ангиогенеза является так называемый сосудистый фактор роста эндотелия или VGEF (от слов vascular growth endothelial cell factor), который обладает способностью индуцировать хемотаксис и митогенез ЭК и моноцитов и играет важную роль не только в неоангиогенезе, но и васкулогенезе (раннее формирование кровеносных сосудов у плода). Под его воздействием усиливается развитие колатералей и сохраняется целостность эндотелиального слоя.

Фактор роста фибробластов (FGF) имеет отношение не только кразвитию и росту фибробластов, но и участвует в контроле за тонусом гладкомышечных элементов.

Одним из главных ингибиторов ангиогенеза, влияющих на адгезию, рост и развитие эндотелиальных клеток, является тромбоспондин. Это гликопротеин целлюлярного матрикса, синтезируемый различными типами клеток, в том числе эндотелиальными. Синтез тромбоспондина контролируется онкогеном Р53.

Факторы, принимающие участие в иммунитете. Известно, что эндотелиальные клетки играют чрезвычайно важную роль в осуществлении как клеточного, так и гуморального иммунитета. Установлено, что эндотелиоциты являются антигенпрезентирующими клетками (АПК), то есть способны перерабатывать антиген (Аг) в иммуногенную форму и «преподносить» его Т- и В-лимфоцитам. На поверхности эндотелиальных клеток содержатся HLA как I, так и II классов, что служит необходимым условием для презентации антигена. Из сосудистой стенки и, в частности, из эндотелия выделен комплекс полипептидов, усиливающих экспрессию рецепторов на Т- и В-лимфоцитах. В то же время эндотелиальные клетки способны продуцировать ряд цитокинов, способствующих развитию воспалительного процесса. К подобным соединениям относятся IL-1 a и b, TNFa, IL-6, a- и b-хемокины и другие. Кроме того, эндотелиальные клетки выделяют ростовые факторы, оказывающие влияние на гемопоэз. К ним относятся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ, G-СSF), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ, M-СSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ, G-MСSF) и другие. Недавно из сосудистой стенки выделено соединение полипептидной природы, резко усиливающее процессы эритропоэза и способствующее в эксперименте ликвидации гемолитической анемии, вызванной введением четыреххлористого углерода.

Цитомедины. Эндотелий сосудов, как и другие клетки и ткани, является источником клеточных медиаторов – цитомединов. Под воздействием этих соединений, представляющих комплекс полипептидов с молекулярной массой от 300 до 10000 Д, нормализуется сократительная деятельность гладкомышечных элементов сосудистой стенки, благодаря чему кровяное давление сохраняется в пределах нормы. Цитомедины из сосудов способствуют процессам регенерации и репарации тканей и, возможно, обеспечивают рост сосудов при их повреждении.

Многочисленными исследованиями установлено, что все биологически активные соединения, синтезируемые эндотелием или возникающие в процессе частичного протеолиза, при определенных условиях способны поступать в сосудистое русло и таким образом оказывать влияние на состав и функции крови.

Разумеется, мы представили далеко не полный перечень факторов, синтезируемых и выделяемых эндотелием. Однако и этих сведений достаточно для вывода, что эндотелий является мощной эндокринной сетью, обеспечивающей регуляцию многочисленных физиологических функций.

Эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды , обладают удивительной способностью изменять свою численность и расположение в соответствии с локальными требованиями. Почти все ткани нуждаются в кровоснабжении , а оно в свою очередь зависит от эндотелиальных клеток. Эти клетки создают способную к гибкой адаптации систему жизнеобеспечения с разветвлениями во всех областях тела. Если бы не эта способность эндотелиальных клеток расширять и восстанавливать сеть кровеносных сосудов, рост тканей и процессы заживления были бы невозможны.

Самые крупные кровеносные сосуды - это артерии и вены , имеющие толстую прочную стенку из соединительной ткани и гладкой мускулатуры ( рис. 17-11,А). Эта стенка выстлана изнутри чрезвычайно тонким одиночным слоем эндотелиальных клеток, который отделен от окружающих слоев базальной мембраной . Толщина соединительнотканного и мышечного слоев стенки варьирует в зависимости от диаметра и функции сосуда, но эндотелиальная выстилка имеется всегда. Стенки тончайших разветвлений сосудистого дерева - капилляров и синусоидов - состоят только из эндотелиальных клеток и базальной мембраны.

Таким образом, эндотелиальные клетки выстилают всю сосудистую систему - от сердца до мельчайших капилляров - и управляют переходом веществ (а также лейкоцитов) из тканей в кровь и обратно. Более того, изучение эмбрионов показало, что сами артерии и вены развиваются из простых малых сосудов, построенных исключительно из эндотелиальных клеток и базальной мембраны: соединительная ткань и гладкая мускулатура там, где это нужно, добавляются позднее под действием сигналов от эндотелиальных клеток.

Эндотелиальные клетки экспрессируют молекулы, способные узнавать циркулирующие с кровотоком лейкоциты , обеспечивая таким образом их адгезию , а также распределение в сосудистом ложе.

Эндотелиальные клетки обладают мощным антикоагулянтным потенциалом. Они синтезируют простациклин , который ингибирует активацию тромбоцитов и вызывает вазодилятацию. На поверхности клеток расположены гепаринсодержащие протеогликаны, которые ускоряют зависимую от антитромбина III нейтрализацию многих сериновых протеиназ каскада свертывания крови .

Эндотелиальными клетками синтезируется и секретируется активатор плазминогена , инициирующий процессы растворения (лизиса) фибрина ( фибринолиз). Они содержат белок тромбомодулин , специфически связывающий фермент тромбин и инициирующий антикоагулянтный механизм активации белка СИ .

В то же время эндотелиальные клетки способны проявлять и прокоагулянтные свойства. Эти свойства проявляются в их способности продуцировать фактор активации тромбоцитов ( PAF - Platelet activating factor), ингибиторы активаторов плазминогена и тканевый фактор , который экспрессируется на поверхности активированного эндотелия. Он стимулирует активацию