Какие виды рандомизированных клинических исследований существуют? преимущества и недостатки рандомизированных клинических исслдеований. Рки — «золотой стандарт» при проведении медицинских исследований Рандомизированное клиническое испытание

Главная / Здоровье ребенка

Рандомизированные контролируемые клинические испытания (РКИ), проводятся в стационарах, реже в других ЛПУ с целью оценки потенциальной эффективности средств, способов и схем лечения, диагностики, болезней.

При оценке потенциальной эффективности препарата, предлагаемого для лечения какой либо болезни, популяцией являются больные с одинаковым клиническим течением этой болезни, сравнительно одинакового пола и возраста и другими признаками, которые могут влиять на исход болезни.

Выборка формируется с учетом определенных ограничений, при этом больные, представляющие популяцию, не попадают в выборку в основном по следующим причинам:

не соответствие критериям отбора по факторам, которые могут повлиять на предполагаемый эффект экспериментального лечения;

отказ участвовать в эксперименте;

предполагаемая возможность несоблюдения отдельными лицами условий эксперимента (например, нерегулярный прием назначенного препарата, нарушение правил обращаемости и т.д.);

противопоказания к экспериментальному лечению.

В результате такого отбора сформированная выборка может оказаться малочисленной, что скажется на результатах оценки достоверности различий частоты исходов в опытной и контрольной группе. Кроме того, сформированная выборка может быть резко смещена и даже достоверные данные будут иметь существенные ограничения при распространении результатов на всю популяцию больных.

Рандомизация в РКИ должна обеспечить сопоставимость групп по различным признакам и, главное, по признакам, влияющим на исход болезни . Однако этого можно достичь только при достаточно больших выборках, сформировать которые не всегда возможно. При малом числе больных, сопоставимость групп, как правило, нарушается в результате того, что часть лиц, по различным причинам, выбывает из эксперимента, что может препятствовать получению достоверных выводов.

Рис. 7. Рандомизированное контролируемое испытание для оценки результатов ранней выписки из больницы пациентов перенесших инфаркт миокарда.Источник. Основы эпидемиологии. Р Биглхол с соавт. ВОЗ, Женева, 1994.

Приведенные данные (рис. 7) показывают, как по разным причинам резко сократилось число пациентов участвующих в эксперименте. В итоге результаты статистической обработки оказались не достоверны, и по данным этого исследования только весьма ориентировочно можно полагать, что ранняя выписка (через 3 дня) безопасна для лиц перенесших инфаркт миокарда.

По снижению надежности методы рандомизации, применяемые в РКИ, чаще всего распределяют в следующем порядке:

централизованная рандомизация по телефону независимым специалистом статистиком, или представителем фармацевтической фирмы.

метод закодированных (пронумерованных) одинаковых контейнеров, поставляемых фармацевтической фирмой, при этом код и содержание контейнеров неизвестны ни больным, ни врачам, участвующим в исследовании;

централизованный компьютерный метод - компьютерная программа генерирует случайную последовательность распределения пациентов по группам, подобную последовательности в таблице случайных чисел, при этом разделение больных на группы сравнения проводится специалистом, участвующим только в процессе рандомизации.

метод непрозрачных, запечатанных и пронумерованных конвертов. Указания о необходимом вмешательстве помещаются в конверты, последовательно пронумерованные согласно таблице случайных чисел. Крайне важно, чтобы конверты вскрывали только после того, как в приемном отделении исследователь запишет на них фамилию больного и другие необходимые данные;

Независимо от метода, рандомизация может быть простой и стратифицированной (существуют и другие, реже используемые виды рандомизации). В случае простой рандомизации дополнительные факторы не учитываются, а каждый пациент имеет шанс 50 на 50 попасть в ту или иную группу. Стратифицированная рандомизация (выделение подгрупп – страт), применяется в случаях, когда невозможно создать группы с одинаковым прогнозом исхода опыта у испытуемых лиц. Например, если на результат исследования может повлиять один из заданных параметров (возраст, уровень артериального давления, перенесенный инфаркт миокарда и др.) пациентов вначале делят на подгруппы. Далее в каждой подгруппе группе проводят рандомизацию. Некоторые специалисты считают стратифицированную рандомизацию недостаточно корректной.

Несмотря на исключительную важность информации о методе рандомизации для оценки читателем надежности результатов исследования, разные авторы приводят практически одинаковые оценки исследований по этому параметру. Установлено, что в 80 - 90-х годах только в 25 - 35% отчетов об РКИ, опубликованных в специализированных журналах, и в 40 - 50% отчетов, опубликованных в общемедицинских журналах, сообщалось о применении правильного метода генерации случайной последовательности включения участников в группы. Почти во всех этих случаях использовались либо компьютерный генератор, либо таблица случайных чисел. При анализе статей, опубликованных в одном из журналов по дерматологии за 22 года, было установлено, что о применении правильного метода генерации случайной последовательности сообщалось лишь в 1 из 68 отчетов об РКИ.

Важнейший элемент организации РКИ средств лечения - использование метода ослепления (маскирования). Как указывалось в предыдущем разделе, предпочтение отдается двойному и даже тройному слепому исследованию, поскольку больные или медицинский персонал, участвующий в испытании, невольно или преднамеренно, могут исказить данные и повлиять тем самым на результат исследования.

Маскирование вмешательств от больных важно, потому что исход применяемого воздействия в значительной степени зависит от психологического состояния пациента. При открытости информации больные опытной группы могут либо неоправданно надеяться на благоприятный исход лечения, либо наоборот переживать по поводу того, что согласились быть «подопытными кроликами». Больные контрольной группы также могут вести себя по-разному, например, чувствовать себя обделенными, особенно если они будут считать, что в опытной группе процесс лечения более успешен. Разное психологическое состояние больных может привести к целеноправленным поискам ими признаков улучшения или наоборот ухудшения состояния их здоровья, что неминуемо скажется на собственной оценке состояния, изменения которого нередко оказываются мнимыми. Маскирование от врача-исследователя необходимо, так как он может быть заведомо убежден в преимуществах испытуемого средства и субъективно трактовать изменения состояния здоровья испытуемых.

Необходимость двойного маскирования объективно подтверждает «эффект плацебо». Плацебо – лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия, или иное безразличное вмешательство, используемое в медицинских исследованиях для имитации лечения с целью устранения систематической ошибки, связанной с плацебо-эффектом. Плацебо-эффект – изменение состояния пациента (отмечаемое самим пациентом или лечащим врачом), связанное только с фактом лечения, а не с биологическим действием препарата.

Многочисленными исследованиями установлено, что некоторые больные (в зависимости от болезни до 1/3) принимая плацебо за лекарство, реагируют на него так же, или почти так же, как и больные опытной группы. Изучение эффекта плацебо позволяет выделить специфические составляющие нового лечения. Кроме того, если больные не знают, к какой группе они относятся, они более точно следуют правилам эксперимента.

Как упоминалась в предыдущем разделе, для повышения надежности выводов вводят третье ослепление на этапе статистической обработки данных, поручая эти действия независимым лицам.

«Слепые» клинические исследования не используются при оценке потенциальной эффективности хирургических вмешательств, методов физиотерапии, диет, многих диагностических процедур и т.д., т.е. в тех случаях, когда замаскировать воздействие невозможно, или нецелесообразно ни для больных, ни для врачей. В таких случаях рандомизированные исследования называют открытыми.

По истечении установленного времени наблюдения проводят статистическую обработку выявленных исходов (эффектов воздействия) болезни в опытной и контрольной группе. Для того чтобы избежать систематическую ошибку, критерии исхода болезни в опытной и контрольной группах больных должны быть специфичны и одинаковы. Для повышения надежности выводов исследование нередко проводят не одномоментно, а в течение некоторого периода, включая в него вновь поступающих больных.

Для статистической обработки полученных данных применяется все та же таблица «два на два».

Таблица 11. Макет таблицы «два на два» для оценки результатов экспериментальных исследований.

Большинство показателей, оценивающих эффективность экспериментального воздействия в клинических и полевых испытаниях, хотя и имеют другие названия (так исторически сложилось), соответствуют и по способу расчета и по смыслу величинам, рассчитываемым в когортных исследованиях.

Для количественного выражения эффективности используют различные статистические показатели, при этом отсутствует строгая унификация их названий.

1. Показатель относительной эффективности ( показатель эффективности ):

Эта величина соответствует относительному риску, вычисляемому в когортных исследованиях . Показатель эффективности определяет во сколько раз , частота позитивных исходов воздействия в опытной группе выше, чем их частота в контрольной группе, т.е. во сколько раз новый способ лечения, диагностики и др., лучше, чем обычно используемый.

Для интерпретации показателя эффективности используются оценочные критерии относительного риска (см. статистическую обработку данных когортного исследования). При этом, соответственно, изменяется смысл формулировок, так как оценивается не фактор риска болезни, а эффективность применяемого экспериментального воздействия.

2. Атрибутивный (добавочный) эффект , соответствует атрибутивному (добавочному) риску, определяемому в когортных исследованиях.

Величина атрибутивного эффекта показывает на сколько эффект от экспериментального воздействия больше, чем эффект от воздействия в контрольной группе;

3 . Доля эффекта воздействия (доля эффективности ) соответствует этиологической доле вычисляемой при анализе данных когортных исследований.

Эта величина показывает долю позитивных исходов, принадлежащую экспериментальному воздействию, в сумме позитивных эффектов в опытной группе.

4. дополнительная величина, которую назвали - число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ) для предотвращения одного неблагоприятного исхода.

Чем больше этот показатель, тем меньше потенциальная эффективность изучаемого воздействия.

Так же, как и при обработке данных когортных исследований, достоверность полученных данных в экспериментах оценивается с помощью критерия «хи-квадрат» или другими методами.

В заключение отметим, что, несмотря на все достоинства, рандомизированные клинические испытания таят в себе возможность систематической ошибки, особенно ошибки связанной с формированием выборки. Следовательно, результаты одного исследования, даже безупречного по организации, не могут рассматриваться как безусловная рекомендация применения нового препарата в клинической практике. Именно поэтому в настоящее время надежными считаются только результаты многоцентровых исследованиий эффективности одного и того же вмешательства (лечения) несколькими клиниками, при этом желательно, чтобы исследования проводились в клиниках разных странах.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) вирусной этиологии, включая грипп, широко распространены во всем мире и приносят значительный экономический ущерб как системе здравоохранения, так и экономике в целом, в том числе за счет увеличения числа дней нетрудоспособности . Разработка новых способов профилактики, контроля и лечения ОРИ и гриппа является актуальной медицинской задачей .

Поиск новых противовирусных средств ведется в двух направлениях: в первом случае «мишень» — возбудитель, во втором — организм человека, в который внедряется вирус . Действие препаратов прямого противовирусного действия направлено на блокаду вирусных ферментов, играющих ключевую роль в стадиях репликации, транскрипции, высвобождения вирусов . Для другой группы лекарств характерно патогенетическое действие, направленное на коррекцию процессов, сопутствующих вирус-индуцированному воспалению в респираторном тракте . В данном контексте стоит отметить, что в актуальной стратегии ВОЗ по гриппу обращается внимание на необходимость более детального изучения иммуномодуляторов . Очевидно, что данный интерес обусловлен особенностями противовирусного иммунного ответа, ассоциированного с системой интерферонов. Известно, что адекватная индукция генов интерферона в первые 4 дня заболевания способствует легкому течению гриппа, в то время как тяжелое течение инфекции отмечается при недостаточной активации интерферонов .

Один из препаратов, оказывающих влияние на регуляцию противовирусных реакций благодаря таргетному воздействию на основные молекулы, вовлеченные в иммунный ответ, — Эргоферон. Препарат содержит аффинно очищенные антитела к интерферону гамма, CD4+ рецептору и гистамину, подвергнутые технологической обработке (сверхвысокие разведения), в результате которой действующие компоненты приобретают способность модифицировать активность своих мишеней за счет воздействия на их конформационные параметры . Вследствие чего Эргоферон изменяет взаимодействие эндогенных молекул с соответствующими рецепторами, обеспечивая комплексное противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и антигистаминное действие .

Терапевтическая эффективность и безопасность применения комплексного противовирусного препарата Эргоферон у взрослых и детей при ОРИ и гриппе была показана в рандомизированных клинических исследованиях . Препарат выраженно сокращает длительность лихорадки, интоксикации и катаральных симптомов, а также эффективен в ликвидации уже имеющихся осложнений ОРВИ и гриппа . Целью проведения данного исследования послужило изучение безопасности и эффективности новой жидкой лекарственной формы препарата у взрослых с ОРИ верхних дыхательных путей.

Материал и методы исследования

Дизайн исследования

Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах с соотношением 1:1 (III фаза).

Критерии соответствия

В исследовании принимали участие амбулаторные пациенты обоего пола 18-60 лет с проявлениями ОРИ верхних дыхательных путей (температура тела > 37,8 °C, наличие двух и более симптомов средней степени выраженности (2 балла) или трех и более симптомов легкой степени выраженности (1 балл) по данным шкалы CCQ (Common Cold Questionnaire) в течение ≤ 24 часов от начала заболевания). Пациент включался в исследование после подписания формы информированного согласия на участие при соответствии критериям включения/невключения по результатам скрининга (данных анамнеза, термометрии и объективного осмотра). Для оценки температуры тела применялась тимпанальная термометрия с помощью индивидуального электронного инфракрасного термометра, являющаяся валидным методом, сопоставимым с измерениями в других областях тела . В исследование не включались пациенты с подозрением на инвазивную бактериальную инфекцию или наличием тяжелого заболевания, требующего назначения антибактериальных препаратов (включая сульфаниламиды); подозрением на начальные проявления заболеваний, имеющих сходную с ОРИ симптоматику. Кроме того, критериями невключения служили обострения или декомпенсации хронических заболеваний; психические заболевания, нарушенная толерантность к глюкозе, сахарный диабет 1 и 2 типов; онкологические заболевания; отягощенный аллерго-анамнез, наследственная непереносимость фруктозы (из-за наличия в составе исследуемого препарата мальтитола), а также аллергия/непереносимость любого из компонентов разрешенных препаратов, беременность, кормление грудью, злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков; участие в других клинических исследованиях в течение 3 предшествующих месяцев. Все участники исследования использовали методы контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после его окончания.

Рандомизация

После процедуры скрининга включенные в исследование пациенты были рандомизированы с помощью специальной Интерактивной Голосовой Системы (ИГС), основанной на генераторе случайных чисел, в соотношении 1:1 на 2 группы: 1-ю группу (Эргоферон) и 2-ю группу (плацебо). Применялась блоковая рандомизация с размером блока не менее 4 участников. Используемая ИГС обеспечивала равномерное включение в исследование пациентов различных возрастных групп, их распределение по группам и правильное назначение исследуемой терапии.

Описание вмешательства

Пациенты из 1-й группы получали исследуемый препарат по следующей схеме: в первые сутки лечения 8 приемов (в первые 2 часа по 1 мерной ложке каждые 30 минут, затем, в оставшееся время, еще 3 раза через равные промежутки), со 2-х по 5-е сутки — по 1 мерной ложке 3 раза в день. Пациенты из 2-й группы получали плацебо по схеме приема Эргоферона. Все участники исследования при необходимости получали симптоматическую терапию ОРИ: препараты для лечения кашля, сосудосуживающие назальные капли, дезинтоксикационную терапию и жаропонижающие препараты (парацетамол 500 мг или Нурофен® 200 мг, предоставлялись спонсором). За 1 месяц до и во время проведения исследования запрещался прием противовирусных (кроме Эргоферона в рамках данного исследования), антибактериальных, антигистаминных, противоопухолевых препаратов, препаратов с иммунотропным действием, вакцин, иммуноглобулинов, сывороток и др.

Каждый пациент наблюдался до 7 суток (скрининг и рандомизация — 1-е сутки, лечение — 1-5 сутки, наблюдение по окончании лечения — до двух суток). Всего в процессе лечения и наблюдения проводилось 3 визита (визит 1, визит 2, визит 3 соответственно на 1-й, 3-й и 7-й дни наблюдения). На визите 1 и 3 производился забор образцов для лабораторных исследований. На визитах 2 и 3 врач-исследователь проводил объективный осмотр, включая термометрию и оценку выраженности симптомов ОРИ по шкале CCQ. Оценивались общие симптомы (жар, озноб, мышечная боль), симптомы, связанные с носом (выделения из носа, чихание, слезящиеся глаза), горлом (боль в горле) и в грудной клетке (кашель, боль в грудной клетке) в баллах от 0 до 3. А также проводился контроль назначенной и сопутствующей терапии, оценивалась безопасность проводимого лечения, проверялся дневник пациента (в котором пациент ежедневно утром и вечером с первого дня лечения отмечал значения тимпанальной температуры и симптомы ОРИ по опроснику WURSS-21 (The Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey — 21) . Данный опросник позволяет оценить тяжесть течения ОРИ в баллах от 0 до 7 за каждый пункт: общее самочувствие пациента, выраженность симптомов ОРИ (домен «Symptoms»), влияние заболевания на способность пациента справляться с различными видами повседневной активности (домен «Ability»).

Ослепление

Двойной слепой дизайн исследования предусматривал идентичный внешний вид и органолептические свойства исследуемого препарата и плацебо, а также отсутствие информации о получаемой терапии (Эргоферон или плацебо) у пациентов, исследователей, сотрудников исследовательских центров и команды спонсора до завершения исследования и закрытия базы данных.

Конечные точки исследования

В качестве первичного критерия эффективности использовали среднюю продолжительность лихорадки (температура тела выше 37,0 °C) по данным дневника пациента. Ее завершением считалось отсутствие температуры > 37,0 °C в течение 24 часов и дольше. Дополнительно оценивали: динамику клинических проявлений ОРИ по данным объективного осмотра врача (сумма баллов шкалы CCQ на 1-й, 3-й и 7-й дни лечения), динамику симптомов ОРИ по данным ежедневной субъективной оценки пациента (суммарный балл и баллы доменов опросника WURSS-21 по данным дневника пациента), число приемов жаропонижающих препаратов (на 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни лечения), долю пациентов с ухудшением течения заболевания (появление симптомов ОРИ нижних дыхательных путей, развитие осложнений, требующих назначения антибиотиков или госпитализации). Безопасность терапии оценивалась с учетом количества и характера нежелательных явлений (НЯ), их связью с приемом препарата; отклонений лабораторных показателей в процессе лечения.

Расчет размера выборки

Размер выборки проводился с учетом мощности статистических критериев, равной 80%, вероятности ошибки первого рода менее 5 и ожидаемого эффекта исследуемого препарата в виде сокращения средней продолжительности лихорадки по сравнению с плацебо. Принимая во внимание коэффициент выбывания в ходе исследования в размере 1,1, минимально необходимый размер выборки составил 342 человека.

Особенности статистического анализа

В рамках исследования было запланировано проведение промежуточного анализа (с целью возможности коррекции размера выборки или досрочной остановки исследования) на 2 этапах — включения не менее 60 и не менее 105 пациентов в каждую группу, получивших терапию и прошедших все визиты в полном соответствии с протоколом. В связи с этим критическое значение ошибки первого рода для финального анализа устанавливалось с помощью правил критерия Покока (Pocock boundary) на уровне α = 0,0221; все результаты рассматривались как значимые лишь в том случае, если величина «p» была равна или меньше этой величины. Для обработки данных применялись: критерий χ 2 , а для множественных сравнений — критерий χ 2 в модификации Cochran-Mantel-Haenszel (CMH). Анализ непрерывных переменных осуществлялся с использованием непараметрического критерия Краскела-Уоллиса и однофакторного анализа медиан (χ 2 Median One-Way Analysis). Многофакторный анализ непрерывных и полиномиальных переменных проводился с помощью дисперсионного анализа для повторных измерений (Repeated Measures Analysis Of Variance, ANOVA, The MIXED Procedure). Численные данные представлены в виде среднего, стандартного отклонения, а также медианы, максимального и минимального значений. Для сравнения тяжести течения заболевания в группах была использована модель площади под кривой (Area Under Curve, AUC, условные единицы, у. е.) для суммарного балла шкалы CCQ и опросника WURSS-21. Данный показатель рассчитывался как произведение суммарного балла CCQ/WURSS-21 на число визитов/дней (n = 3/7), в течение которых регистрировали симптомы.

Разрешение Министерства здравоохранения Российской Федерации № 835 на проведение исследования получено 30 марта 2012 г., одобрены 22 исследовательских центра — амбулаторно-поликлинические базы медицинских учреждений Москвы, Санкт-Петербурга, Ярославля, Казани, Челябинска и Воронежа. Исследование проводилось в течение эпидемиологических сезонов 2012-2015 гг. при поддержке компании ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг». Дизайн исследования представлен в мировой базе клинических исследований — ClinicalTrials.gov, СТ id: NCT01765920.

Результаты исследования

Характеристика пациентов

Пациенты были рандомизированы в группы исследуемого препарата (1-я группа; n = 169) и плацебо (2-я группа; n = 173). Данная выборка использовалась для оценки безопасности терапии (все включенные пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата/плацебо (Safety population, n = 342). В ходе исследования выбыли 8 пациентов (7 пациентов были включены ошибочно, у 1 пациента был раскрыт код и отсутствовали данные после включения), в процессе обработки данных из-за серьезных отклонений от протокола были исключены еще 12 участников (рис. 1).

Таким образом, в Intention to treat (ITT) анализ вошли данные 167 пациентов 1-й группы и 167 пациентов 2-й группы; полностью завершили участие в исследовании в соответствии с процедурами протокола Per protocol (РР-анализ) 160 пациентов 1-й группы и 162 пациента 2-й группы.

Средний возраст всех включенных и рандомизированных пациентов (n = 342) составил 36,3 ± 10,6 года в 1-й группе и 35,1 ± 10,9 года во 2-й группе (χ 2 = 0,867, p = 0,35). Группы не различались по соотношению полов: 71 (42,0%) мужчин и 98 (58,0%) женщин против 58 (33,5%) мужчин и 115 (66,5%) женщин в 1-й и 2-й группах соответственно (p = 0,119) (данные представлены как среднее значение и его стандартное отклонение).

Клиническая картина заболевания у пациентов проявлялась лихорадкой в сочетании с симптомами интоксикации и катаральных проявлений. Среднее значение температуры тела на визите 1 составило 38,1 ± 0,3 °C в 1-й группе и 38,1 ± 0,3 °C во 2-й группе, p = 0,40 (здесь и далее данные представлены в виде ITT [РР] выборок соответственно). При оценке врачом исходно суммарный балл выраженности симптомов ОРИ по шкале CCQ — 10,4 ± 3,6 балла в группе Эргоферона и 10,7 ± 3,9 балла в группе плацебо (р = 0,72 [р = 0,59]). При оценке пациентом исходно суммарный балл WURSS-21 составил 68,7 ± 25,3 балла в группе Эргоферона и 73,4 ± 27,4 балла в группе плацебо (р = 0,11 [р = 0,07]). Средние значения домена «Symptoms» зарегистрированы на уровне 28,3 ± 11,2 и 30,3 ± 11,4 балла, домена «Ability» — 30,0 ± 15,8 и 32,7 ± 17,2 балла в двух группах соответственно, без значимых различий между группами. Исходно демографические, антропометрические характеристики, выраженность клинических симптомов ОРИ участников, исключенных из анализа, находились в пределах значений пациентов, данные которых вошли в ITT-анализ [РР-анализ], и не различались между группами.

Большинство участников 1-й группы (92,3% ) и 2-й группы (94,1% ) получали сопутствующую медикаментозную терапию (р = 0,502 [р = 0,798]). Чаще всего в обеих группах применялись сосудосуживающие назальные капли и спреи, противокашлевые препараты, витаминно-минеральные комплексы, стоматологические препараты, нестероидные противовоспалительные средства, препараты для лечения заболеваний горла, антисептики и дезинфицирующие средства, анальгетики. Единичные пациенты принимали лекарственные средства других фармакологических групп, в том числе ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов, диуретики, гемостатические препараты, комбинированные пероральные контрацептивы. Статистически значимых различий между группами, а также исключенными из анализа эффективности пациентами по частоте встречаемости у них сопутствующих заболеваний и применения препаратов сопутствующей терапии не выявлено.

Оценка безопасности терапии

Оценка безопасности включала анализ жалоб пациента, данных врачебного осмотра и лабораторных исследований всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата/плацебо (n = 342).

Исследуемый препарат не оказывал отрицательного влияния на витальные показатели, в том числе частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление. Основные показатели со стороны органов дыхания и кровообращения у всех участников исследования находились в пределах нормальных значений.

Всего было выявлено 15 НЯ у 13 пациентов, в том числе 8 НЯ у 7 пациентов 1-й группы и 7 НЯ у 6 пациентов 2-й группы, без значимых различий между количеством пациентов с НЯ в сравниваемых группах (точный критерий Фишера; p = 0,784) и частоте НЯ, имеющих отношение к тому или иному коду Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). В 1-й группе было отмечено 3 НЯ средней степени тяжести в виде острого бронхита (n = 1), гайморита (n = 1) и острого гнойного риносинусита (n = 1), потребовавших назначения антибактериальной терапии системного действия; 5 НЯ легкой степени тяжести в виде различных отклонений лабораторных показателей (уратурия (n = 1), нейтропения (n = 1) и лимфоцитоз (n = 1), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (n = 1)) и острой анальной трещины (n = 1). Все НЯ были не связаны либо маловероятно связаны с исследуемой терапией. У 2 пациентов 2-й группы во время участия в исследовании было выявлено ухудшение течения ОРИ в виде генерализации инфекции с развитием внебольничной нижнедолевой правосторонней пневмонии (n = 1) и острого бронхита (n = 1), потребовавших назначения антибактериальной терапии. Другие 5 НЯ в группе пациентов, принимавших плацебо, были представлены отклонениями в лабораторных анализах — повышение количества эритроцитов в моче (n = 1) и наличие слизи в ней (n = 1), повышение уровня АлАТ и АсАТ (n = 1), острая аллергическая реакция в виде крапивницы (n = 1), гиперемия лица (n = 1).

Средние величины лабораторных показателей как исходно, так и по окончанию курса лечения не выходили за рамки референсных значений. По данным статистического анализа, число клинически значимых отклонений от нормы в анализах крови и мочи в 1-й и 2-й группах не различалось (р = 1,000).

В ходе исследования не было получено данных о взаимодействии исследуемого препарата с лекарственными средствами, применявшимися в качестве сопутствующей терапии, не зарегистрировано обострений хронических или аллергических заболеваний у участников исследования. Лечение хорошо переносилось пациентами, способствуя их высокой комплаентности.

Оценка эффективности терапии

Длительность лихорадочного периода ОРИ в 1-й группе составила 3,1 ± 1,2 суток, что было значительно меньше, чем во 2-й группе — 3,6 ± 1,4 суток (р = 0,0174 [р = 0,0136]) (табл.). Лечение Эргофероном способствовало сокращению лихорадочного периода в среднем на 0,43 ± 1,30 суток, 95% ДИ 0,15-0,71 (или 10,3 часа).

В группе исследуемого препарата преобладали пациенты, у которых лихорадка купировалась в первые дни терапии. Ее продолжительность не более 1 суток наблюдалась у 11 (6,6%) пациентов 1-й группы против 3 (1,8%) пациентов 2-й группы. Длительность лихорадочного периода до 2 суток включительно отмечена у 42 (25,1%) пациентов 1-й группы против 36 (21,7%) 2-й группы. Кроме того, в группе Эргоферона отсутствовали пациенты с лихорадкой более 6 дней. В 1-й группе лишь у 3 (0,9%) пациентов отмечалась повышенная температура на 6-й день исследования, тогда как во 2-й группе у 20 (12,0%) пациентов лихорадка сохранялась на протяжении 6 суток и более.

По данным объективного осмотра врача на 3-й день лечения Эргофероном среднее значение суммарного балла CCQ от исходного 10,4 ± 3,6 балла снизилось более чем на 50%, составив 4,7 ± 2,9 балла против 5,3 ± 3,1 балла в группе плацебо (p = 0,06 [р = 0,03]). К 3-му визиту клинические проявления ОРИ практически отсутствовали у пациентов обеих групп и составили 0,6 ± 1,1 балла в 1-й группе и 1,0 ± 1,6 балла во второй. При сравнении тяжести течения заболевания в группах с использованием AUC для суммарного балла CCQ показана тенденция к более легкому течению для 1-й группы — 25,7 ± 12,0 у. е. против 28,5 ± 13,9 у. е. во 2-й группе (p = 0,0719 ).

По данным ежедневной субъективной оценки пациента тяжесть течения ОРИ (AUC для суммарного балла WURSS-21) в группе исследуемого препарата была ниже — 201,6 ± 106,1 у. е. против 236,2 ± 127,9 у. е. в группе плацебо; р = 0,02 [р = 0,015] (рис. 2).

Результаты анализа площади под кривой для баллов домена «Symptoms» опросника WURSS-21 продемонстрировали меньшую выраженность симптомов ОРИ в группе исследуемого препарата — 85,2 ± 47,6 у. е. против 100,4 ± 54,0 у. е. при приеме плацебо, р = 0,0099 [р = 0,0063] (рис. 3).

Снижение показателей домена «Ability» к окончанию лечения отражало восстановление способности пациента к повседневной активности. Результаты анализа площади под кривой для этого показателя иллюстрировали тенденцию более выраженной динамики в 1-й группе (р = 0,037 [р = 0,029]). Попарное сравнение средних значений суммарного балла опросника WURSS-21 и его отдельных доменов показало меньшую выраженность симптомов ОРИ в группе исследуемого препарата, преимущественно на 2-5 дни лечения.

При оценке потребности в использовании жаропонижающих препаратов отмечено, что у подавляющего большинства пациентов количество приемов антипиретиков не превысило 1 раза в сутки (в основном в 1-2 дни болезни). В связи с чем анализ по данному критерию проведен путем сравнения долей принимавших жаропонижающие препараты пациентов. В 1-й день наблюдения 36,5% пациентов 1-й группы и 43,4% пациентов 2-й группы использовали антипиретики. На 2-й день доля пациентов уменьшилась в обеих группах до 16,2% и 20,5% (1-я и 2-я соответственно). Несмотря на то, что межгрупповых различий по применению жаропонижающих препаратов не выявлено, нормализация температуры тела у пациентов 1-й группы происходила быстрее, что описано выше. Полученные результаты подтверждают эффективное влияние исследуемого препарата на течение инфекционно-воспалительного процесса в дыхательных путях при ОРИ.

При сравнении долей пациентов с ухудшением течения заболевания различий между группами не выявлено (р = 0,68 [р = 1,00]). Появления симптомов ОРИ нижних дыхательных путей и придаточных пазух носа, потребовавших назначения антибактериальной терапии, отмеченные у 5 участников исследования (n = 3 в 1-й группе и n = 2 во 2-й группе), описаны выше как НЯ. У пациентов, которые прошли полный курс лечения исследуемым препаратом, не было отмечено ухудшения течения заболевания, появления осложнений или случаев госпитализации в процессе лечения и наблюдения.

Обсуждение

Проведенное исследование в условиях двойного слепого плацебо-контроля показало эффективность жидкой лекарственной формы комплексного противовирусного препарата в лечении ОРИ верхних дыхательных путей у взрослых.

Известно, что основной критерий разрешения инфекционно-воспалительного процесса в респираторном тракте — нормализация температуры. Установлено, что применение Эргоферона приводит к сокращению длительности лихорадки в среднем на 10 часов. Средняя продолжительность лихорадочного синдрома при его приеме составила 3 дня. Отмечено большее количество случаев с абортивным течением лихорадочного периода (1-2 дня) по сравнению с плацебо. В группе плацебо более чем у 10% пациентов лихорадка продолжалась 6-8 дней. А в группе Эргоферона случаев длительности лихорадки более 6 дней не выявлено.

В исследовании показано, что применение Эргоферона способствовало снижению тяжести острого инфекционно-воспалительного процесса и приводило к более быстрому и эффективному выздоровлению от ОРИ. Эффективное воздействие исследуемого препарата на течение заболевания проявлялось положительным влиянием не только на лихорадку, но и на другие симптомы ОРИ со стороны носа/горла/грудной клетки. По данным врачебного осмотра с оценкой по шкале CCQ на 3-й день терапии выраженность симптомов ОРИ у пациентов группы Эргоферона снижалась более чем на 50%. Полученные объективные данные совпадали с субъективной оценкой пациентами в опроснике WURSS-21. Пациенты, получавшие противовирусную терапию, отмечали существенное улучшение самочувствия, уменьшение симптоматики ОРИ и восстановление повседневной активности в самом начале и разгаре заболевания (на 2-5 дни). Полученные результаты представляют особый интерес в связи с тем, что в данный период, как правило, отмечается максимальная выраженность заболевания при отсутствии адекватного лечения. Стоит отметить, что использование симптоматической терапии, включая антипиретики у пациентов двух групп, не различалось. У участников, прошедших полный курс терапии Эргофероном и завершивших участие в исследовании в соответствии со всеми процедурами протокола, ухудшения течения заболевания или появления осложнений, потребовавших назначения антибактериальной терапии, не наблюдалось.

Эффективность препарата объясняется его комплексным составом, оказывающим таргетное действие на молекулы-«мишени»: интерферон гамма, CD4+ рецептор и рецепторы к гистамину. Модулирующее влияние одного из компонентов препарата на интерферон гамма заключается в изменении конформации молекулы и повышения ее функциональной активности, что способствует улучшению лиганд-рецепторного взаимодействия интерферона гамма с рецептором, повышению экспрессии интерферона гамма/альфа/бета и сопряженных с ними интерлейкинов, восстановлению цитокинового статуса; нормализации концентрации и функциональной активности естественных антител к интерферону гамма; стимуляции интерферонозависимых биологических процессов . Другой компонент препарата, воздействуя на цитоплазматический домен CD4+ рецептора , вызывает активацию Т-лимфоцитов за счет повышения активности лимфоциткиназы и способствует распознаванию Т-хелперами антигенов вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) II класса, что, в свою очередь, запускает клеточный и гуморальный иммунный ответ . Третий компонент препарата модифицирует гистамин-зависимую активацию периферических и центральных гистаминовых рецепторов, что ведет к снижению проницаемости капилляров, уменьшению отека слизистой оболочки дыхательных путей, подавлению гистаминолиберации из тучных клеток и базофилов .

Принимая во внимание эффективность препаратов с иммунотропным действием при лечения ОРВИ и гриппа , следует отметить, что положительное влияние Эргоферона на основные клинические проявления ОРИ — лихорадку, интоксикацию и респираторные симптомы — осуществляется благодаря сочетанию неспецифической противовирусной активности и противовоспалительного, антигистаминного эффектов.

Выводы

В ходе исследования установлено, что прием жидкой лекарственной формы Эргоферона помогает пациенту быстрее выздоравливать от ОРИ и облегчает течение заболевания, начиная с самых первых дней лечения. По результатам исследования можно сделать следующие выводы:

Терапевтическая эффективность Эргоферона в лечении ОРИ у взрослых проявляется значимым уменьшением длительности лихорадочного периода; время до полной нормализации температуры тела (≤ 37,0 °C) составляет в среднем около 3 суток.
На 3-й день лечения Эргофероном выраженность симптомов острой респираторной инфекции у пациентов снижается более чем на 50%.
Применение Эргоферона позволяет более эффективно купировать выраженность симптомов острой респираторной инфекции (итоги анализа по домену «Symptoms»), а также приводит к более быстрому восстановлению повседневной активности пациентов (результаты анализа по домену «Ability» опросника WURSS-21).
Безопасность препарата подтверждена отсутствием зарегистрированных нежелательных явлений, имеющих достоверную связь с исследуемой терапией, отсутствием отклонений от нормальных значений биохимических и общеклинических показателей крови и мочи.
Не выявлено случаев негативного взаимодействия препарата Эргоферон с лекарственными средствами различных классов, включая антипиретики, деконгестанты, противокашлевые средства, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов, диуретики, гемостатики, комбинированные гормональные контрацептивы, витаминно-минеральные комплексы, местные антисептики.
Значимая эффективность препарата Эргоферон в лечении острых респираторных инфекций, по сравнению с плацебо-терапией, отмечается при отсутствии различий в применении препаратов симптоматической терапии, включая антипиретики.
Пациенты хорошо переносят препарат в жидкой лекарственной форме и демонстрируют высокий уровень приверженности к терапии.

Таким образом, жидкая лекарственная форма Эргоферона является безопасным и эффективным средством в лечении острых респираторных инфекций у взрослых.

Литература

Ferkol T., Schraufnagel D. The global burden of respiratory disease // Ann. Am. Thorac. Soc. 2014, 11, 404-406. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201311-405PS.
World Health Organization. Influenza (Seasonal). Available online at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal) (accessed January 25, 2019).
Behzadi M. A., Leyva-Grado V. H. Overview of Current Therapeutics and Novel Candidates Against Influenza, Respiratory Syncytial Virus, and Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infections // Front Microbiol. 2019; 10: 1327. DOI: 10.3389/fmicb.2019.01327.
Никифоров В. В. и соавт. Грипп и острые респираторные вирусные инфекции: современная этиотропная и патогенетическая терапия. Алгоритмы оказания медицинской помощи больным. Методические рекомендации. М.: Спецкнига; 2019. 32 с.
Kotey E., Lukosaityte D., Quaye O., Ampofo W., Awandare G., Iqbal M. Current and novel approaches in influenza management // Vaccines (Basel). 2019; Jun 18; 7 (2). DOI: 10.3390/vaccines7020053.
Jin Y., Lei C., Hu D., Dimitrov D. S., Ying T. Human monoclonal antibodies as candidate therapeutics against emerging viruses // Front. Med. 2017, 11, 462-470. DOI: 10.1007/s11684-017-0596-6.
Nicholson E. G., Munoz F. M. A review of therapeutics in clinical development for respiratory syncytial virus and influenza in children // Clin Ther. 2018, Aug; 40 (8): 1268-1281. DOI: 10.1016/j.clinthera.2018.06.014. Epub 2018 Aug 2.
Shaw M. L. The Next Wave of Influenza Drugs // ACS Infect. Dis. 2017, 3, 691-694.
Ashraf U., Tengo L., Le Corre L. et al. Destabilization of the human RED-SMU1 splicing complex as a basis for host-directed antiinfluenza strategy // Proc Natl Acad Sci USA. 2019, May 28; 116 (22): 10968-10977. DOI: 10.1073/pnas.1901214116.
Global influenza strategy 2019-2030. Geneva: World Health Organization; 2019. Available at: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311184 .
Dunning J., Blankley S., Hoang L. T. et. Al. Progression of whole blood transcriptional signatures from interferon-induced to neutrophil-associated patterns in patients with severe influenza // Nat Immunol. 2018, June; 19 (6): 625-635. DOI: 10.1038/s41590-018-0111-5.
Epstein O. The spatial homeostasis hypothesis // Symmetry. 2018. Vol. 10 (4). 103. DOI: 10.3390/sym10040103.
Инструкция по медицинскому применению препарата Эргоферон.
Rafalskiy V. V., Averyanov A. V., Bart B. Ya. et al. Efficacy and safety of Ergoferon compared to oseltamivir in the outpatient treatment of seasonal influenza virus infection in adult patients: a multicenter open-label randomized clinical study // Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2016; (6): 24-36.
Веревщиков В. К., Борзунов В. М., Шемякина Е. К. Оптимизация этиопатогенетической терапии гриппа и ОРВИ у взрослых при применении эргоферона // Антибиотики и химиотерапия. 2011; 56 (9-10): 23-26.
Селькова Е. П., Костинов М. П., Барт Б. Я., Аверьянов А. В., Петров Д. В. Лечение острых респираторных вирусных инфекций у взрослых: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования // Пульмонология. 2019; 29 (3): 302-310. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-3- 302-310 .
Геппе Н. А., Кондюрина Е. Г., Мельникова И. М. и др. Релиз-активный противовирусный препарат Эргоферон в лечении острых респираторных инфекций у детей. Эффективность жидкой лекарственной формы Эргоферона: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования // Педиатрия. 2019; 98 (1): 87-94.
Аверьянов А. В., Бабкин А. П., Барт Б. Я. и др. Эргоферон и осельтамивир в лечении гриппа — результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования // Антибиотики и химиотерапия. 2012; 57 (7-8): 23-30.
Спасский А. А., Попова Е. Н., Плоскирева А. А. Применение препарата Эргоферон в лечении ОРВИ и гриппа у взрослых пациентов с различными сопутствующими заболеваниями // Терапия. 2018; 6 (24): 157-161.
Шестакова Н. В., Загоскина Н. В., Самойленко Е. В. и др. Эффективность и безопасность применения Эргоферона в комплексной терапии внебольничных пневмоний // Доктор.ру. 2012; 8 (76): 44-47.
Радциг Е. Ю., Ермилова Н. В., Малыгина Л. В. и др. Этиотропная терапия воспалительных заболеваний ЛОР-органов — осложнений острой респираторной инфекции // Вопросы современной педиатрии. 2014; 13 (6): 113-116.
Powell H., Smart J., Wood L. G. et al. Validity of the Common Cold Questionnaire (CCQ) in Asthma Exacerbations // PLOS ONE. 2008, 3 (3): e1802. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001802 .
Chue A. L., Moore R. L. et al. Comparability of tympanic and oral mercury thermometers at high ambient temperatures // BMC Research Notes. 2012, 5: 356-361.
Gasim G. I., Musa I. R., Abdien M. T., Adam I. Accuracy of tympanic temperature measurement using an infrared tympanic membrane thermometer // BMC Research Notes 2013, 6: 194-198.
Barrett B., Brown R. L., Mundt M. P., Safdar N., Dye L., Maberry R., Alt J. The Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey is responsive, reliable, and valid // Journal of Clinical Epidemiology. 2005; 58 (6): 609-617.
Шерстобоев Е. Ю., Масная Н. В., Дугина Ю. Л. и др. Сверхмалые дозы антител к интерферону гамма влияют на Th1/Тh2 баланс. М.: 5-й конгресс «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», 2002. 281 с.
Эпштейн О. И., Бельский Ю. П., Шерстобоев Е. Ю., Агафонов В. И., Мартюшев А. В. Механизмы иммунотропных свойств потенцированных антител к человеческому интерферону-γ // Бюл. экспер. биол. 2001; 1: 34-36.
Эпштейн О. И., Дугина Ю. Л., Качанова М. В., Тарасов С. А., Хейфец И. А., Белопольская М. В. Противовирусная активность сверхмалых доз антител к гамма-интерферону // Вестник Международной Академии наук (Русская Секция). 2008; 2: 20-23.
Емельянова А. Г., Греченко В. В., Петрова Н. В., Шиловский И. П., Горбунов Е. А., Тарасов С. А., Хаитов М. Р., Морозов С. Г., Эпштейн О. И. Влияние релиз-активных антител к рецептору CD4 на уровень lck-киназы в культуре мононуклеарных клеток периферической крови человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016; 162 (9): 304-307.
Жавберт Е. С., Дугина Ю. Л., Эпштейн О. И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований // Детские инфекции. 2014, 1: 40-43.
Kostinov M. P. http://orcid.org/0000-0002-1382-9403
Костинов М. П. Новый препарат для лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций // Инфекционные болезни. 2011. 9 (4): 29-34.
Костинов М. П. Иммунокоррекция в педиатрии / Практическое руководство для врачей. М.: «Медицина для всех», 1997. 111 с.
Афиногенова В. П., Лукачев И. В., Костинов М. П. Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммунокорригирующих препаратов // Лечащий врач. 2010. 4:9.
Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система, справочное издание). Выпуск XVI. Под ред. А. Г. Чучалина (главный редактор), В. В. Яснецова. М.: «Эхо», 2015. 1016 с.
Руководство по клинической иммунологии в респираторной медицине / Под ред. М. П. Костинова, А. Г. Чучалина. 1-е изд. М.: АТМО, 2016. 128 с.
Респираторная медицина. Руководство. / Под ред. А. Г. Чучалина, (2-е изд, переработ. и допол.). М.: Литтерра, 2017; Т. 2. 544 с.

М. П. Костинов* , 1 ,
Р. Ф. Хамитов**, доктор медицинских наук, профессор
А. П. Бабкин***, доктор медицинских наук, профессор
Е. С. Минина****, кандидат медицинских наук
Б. Я. Барт#, доктор медицинских наук, профессор
М. П. Михайлусова#, доктор медицинских наук, профессор
М. Е. Яновская##, кандидат медицинских наук
А. О. Шеренков###, кандидат медицинских наук
Д. В. Петров####, кандидат медицинских наук
Д. Н. Алпенидзе&, кандидат медицинских наук
Ю. С. Шаповалова&&, кандидат медицинских наук
М. В. Черногорова&&&, доктор медицинских наук, профессор
Е. Ф. Павлыш@, кандидат медицинских наук
Р. Т. Сардинов@@, кандидат медицинских наук

* ФГБНУ НИИВС им. И. И. Мечникова РАН, Москва
** ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, Казань
*** БУЗ ВО ВГКП № 4, Воронеж
**** ФГБУ ПК № 3 УДП РФ, Москва
# ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва
## ГБУЗ ЯО ОКБ, Ярославль
### СПб ГБУЗ ВФД Красногвардейского района, Санкт-Петербург
#### ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль
& СПб ГБУЗ ГП № 117, Санкт-Петербург
&& НУЗ ДКБ на станции Челябинск ОАО РЖД, Челябинск
&&& БУЗ МО Подольская ГБ № 3, Подольск
@ СПб ГБУЗ ГП Невского района, Санкт-Петербург
@@ ФГБУЗ ПК № 1 РАН, Москва

DOI: 10.26295/OS.2019.29.30.015

Лечение острой респираторной инфекции у взрослых: результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования/ М. П. Костинов, Р. Ф. Хамитов, А. П. Бабкин, Е. С. Минина, Б. Я. Барт, М. П. Михайлусова, М. Е. Яновская, А. О. Шеренков, Д. В. Петров, Д. Н. Альпенидзе, Ю. С. Шаповалова, М. В. Черногорова, Е. Ф. Павлыш, Р. Т. Сардинов
Для цитирования: Лечащий врач № 10/2019; Номера страниц в выпуске: 72-79
Теги: грипп, вирусная инфекция, противовирусное лечение, иммунный ответ.

4
1 ГБОУ ВПО «Ивановский государственный университет»
2 ФГАОУ ВПО «Московский физико-технический институт (государственный университет)" г. Долго- прудный Московской области
3 ГБОУ ВПО «Ивановская ГМА» МЗ РФ
4 ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ

Для цитирования: Егорова Е.Ю., Юргель И.С., Назаренко О.А., Философова М.С., Альпер И.А., Торшин И.Ю., Юдина Н.В., Гришина Т.Р., Громова О.А. Рандомизированное контролируемое исследование эффективности препарата Прогепар у пациентов с хроническим алкогольным гепатитом // РМЖ. 2011. №12. С. 753

Введение Гепатопротекторы различаются по механизмам и спектру своего фармакологического воздействия. В 2008 году, в России в группе гепатопротекторных средств (КодАТХ: А05ВА) зарегистрирован препарат «Прогепар». В Германии и Японии этот препарат известен, как «Proheparum S.» От ранее известного препарата «Prohepar» отличается наличием особых синергидных компонентов (что и обозначает литера «S» в названии препарата).

Литература
1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Юргель И.С. с соавт. Механизмы действия и клиническая эффективность комбинированного гепатопротекторного препарата Прогепар. Трудный Пациент, 2009, №12.
2. Баяши А.О., Акиома Х., Тацаки Х. Воздействие гидролизата печени на циркуляцию крови при хронических заболеваниях печени //Арцнаймиттель Форшунг, - 1972, 22С.578-580.
3. Fujisawa K., Suzuki H., Yamamoto S., Hirayama C., Shikata T., Sanbe R. Therapeutic effects of liver hydrolyzate Prohepar in chronic hepatitis - A double-blind controlled study. Asian Med. J. 26(8):497-526
4. Демидов В.И., Назаренко О.А., Егорова Е.Ю. с соавт. Исследование эффективности Прогепара при экспериментальном повреждении печени алкоголем и парацетамолом: биохимия и гистология. Фарматека, 2011, № 2.
5. Егорова Е.Ю., Философова М.С., Торшин И.Ю. с соавт. Сравнительная динамика персистирующей и прогрессирующей форм алкогольного гепатита в курсе терапии препаратом Прогепар. Российский Медицинский Журнал, Российский Медицинский Журнал, Том 19, № 2, 2011.
6. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» www.government.ru .
7. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. - М.: Литтерра, 2007. - 160 с.
8. Громова О. А., Сатарина Т. Е., Калачева А. Г., Лиманова О. А. Структурированный вопросник по оценке дефицита витаминов. Рационализаторское предложение № 2461 от 17 ноября 2008 г.
9. Журавлев Ю. И. Избранные научные труды. - М.: Магистр, 1998. - 420 с.
10. Журавлев Ю.И. Об алгебраическом подходе к решению задач распознавания или классификации//Проблемы кибернетики: Вып.33.. - 1978. - с. 5-68.
11. Тогузов Р.Т., Шачнев Е.А., Назаренко О.А. с соавт. Содержание фолатов и липоевой кислоты в гепатопротекторе прогепар, Фарматека, 2011, 3
12. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. ГэотарМед, М., - 2008, 946 с.
13. Торшин И.Ю., Громова О.А. Физиологическая модель взаимосвязи витамина D3 с онкологическими заболеваниями и данные доказательной медицины, Трудный пациент, 2008, №11, С. 21-26
14. Isoda K, Kagaya N, Akamatsu S, Hayashi S, Tamesada M, Watanabe A, Kobayashi M, Tagawa Y, Kondoh M, Kawase M, Yagi K. Hepatoprotective effect of vitamin B12 on dimethylnitrosamine-induced liver injury. Biol Pharm Bull. 2008 Feb;31(2):309-11.

Выделяют фиксированную рандомизацию (простую, блоковую и стратифицированную), динамическое распределение (метод «несимметричной монеты» и адаптивную рандомизацию). При фиксированной рандомизации пациент распределяется в ту или иную группу на основании случайных чисел, полученных из специальных таблиц или сгенерированных с помощью компьютерной программы. Простая рандомизация предполагает равновероятное распределение испытуемых в группы. Так, в случае, если имеются две группы — основная и контрольная, то есть вероятность попадания в группу лечения равна вероятности попадания в группу контроля и равна 50%. В таком случае возможно возникновение на определенном этапе исследования существенной разницы в численности групп, дисбаланса групп по возрасту, полу, тяжести заболевания и другим признакам. Метод блоковой рандомизации помогает достичь большей сбалансированности между группами по численности испытуемых в каждый момент проведения исследования — рандомизационная последовательность в этом случае формируется из блоков заданной длины, внутри которых и проводится случайное распределение.

Рисунок. Пример рандомизационной последовательности при блоковой рандомизации.

Пример готовой рандомизационной последовательности при блоковой рандомизации 16 испытуемых (размер блока фиксирован) приведен на рисунке. «А» означает распределение в группу А, «Б» — в группу Б, длина блока 4, вероятность распределения в ту или иную группу в соответствии с протоколом равна 50%. В этом примере первый рандомизированный пациент будет распределен в группу А, второй и третий в группу Б и так далее до 16 пациента, который попадает в группу А. Исследователь не имеет доступа к рандомизационной последовательности и не знает, в какую группу попадет каждый следующий испытуемый.

Однако при блоковой рандомизации исследователь может спрогнозировать, в какую группу будет распределен следующий испытуемый (если известен размер блока, предыдущие распределения внутри блока, а одна из двух групп внутри блока полностью укомплектована) — например, очевидно, что пациенты 7 и 8 из рисунка будут распределены в группу А, если известно, что длина блока 4, а пациенты 5 и 6 были распределены в группу Б. С целью недопущения такой возможности можно использовать случайное определение размера блоков (с использованием генератора случайных чисел) или не раскрывать информацию о величине блока, если она фиксирована.

Хотя в протоколе клинического исследования описывается принцип рандомизации, вероятность попадания в ту или иную группу, используемый технический метод осуществления процедуры, протокол не должен содержать специфических деталей, позволяющих исследователю спрогнозировать результат рандомизации для определенного испытуемого (например, длину блоков при блоковой рандомизации). Это требование содержится в документе ICH E9.

При стратифицированной (послойной) рандомизации учитывается какой-либо один или несколько (обычно не больше двух) важных признаков, которые могут существенно повлиять на результаты лечения, а, следовательно, должны быть равномерно распределены между группами. Такими признаками могут быть пол, возраст, основной диагноз, основной препарат базовой (неисследуемой) терапии, тяжесть состояния при поступлении и т.д. Это делается для того, чтобы формируемые таким образом отдельные выборки (группы лечения) были репрезентативными по отношению к генеральной совокупности (всех испытуемых, включенных в клиническое исследование) по основным прогностическим факторам, другими словами, чтобы каждая группа лечения была максимально похожа по составу на общую популяцию испытуемых данного исследования.

Метод «несимметричной монеты» позволят достичь большего равновесия между группами по какому-либо одному показателю путем динамического изменения вероятности включения испытуемых в ту или иную группу в зависимости от текущего баланса групп по заданному показателю. Так, для достижения текущего баланса групп по количеству испытуемых применяется следующий алгоритм: при включении испытуемого в исследование вероятность отнесения его к группе с меньшим количеством участников будет больше 50% (как правило, используется вероятность 66,6%), а если численность групп на определенном этапе равна, то вероятность распределения в одну их двух групп для следующего испытуемого составляет 50%.

Методы адаптивной рандомизации применяют при адаптивном дизайне клинических исследований, в которых распределение испытуемых в группы проводится таким образом, чтобы к концу исследования наибольшее количество испытуемых получило наиболее эффективный (или наиболее безопасный) препарат или дозу исследуемого препарата.

В таких случаях вероятность распределения пациентов в ту или иную группу лечения динамически изменяется на основании результатов промежуточных анализов данных. Существует много методов отклик-адаптивной рандомизации — например метод «игра на победителя» (Randomized-Play-the-Winner), пользосмещенная модель (Utility-Offset Model), модель максимальной полезности (Maximum Utility Model).

Преимуществом метода «игра на победителя» является то, что большему количеству пациентов будет назначено более эффективное лечение. К числу недостатков этого метода относится сложность расчета размера выборки; необходимость того, чтобы исходы для каждого предыдущего испытуемого были определены до момента включения следующего испытуемого в исследование; периодическое или постоянное раскрытие данных при слепых клинических испытаниях. Для борьбы с этими недостатками применяют автоматизацию процесса отнесения пациентов в группы путем разработки программного обеспечения и поэтапное проведение исследования.

При использовании в качестве метода адаптивной рандомизации пользосмещенной модели вероятность распределения пациента в ту или иную группу вычисляется на основании частоты положительного отклика на каждый из вариантов лечения и доли испытуемых, уже распределенных в эту группу.

В случае осуществления адаптивной рандомизации с помощью модели максимальной полезности следующий пациент всегда распределяется в ту группу, в которой наблюдается (или на основании модели предполагается) более высокая эффективность лечения.

Однако существуют определенные трудности и особенности применения методов адаптивной рандомизации. При слепом дизайне необходимо, например, обеспечить периодическое или постоянное раскрытие данных (часто для этого привлекается отдельная группа «неослепленных» статистиков); скорость анализа данных зависит от скорости их поступления, поэтому рандомизация следующего пациента может происходить до учета реакции предыдущего испытуемого и т.д.

Рандомизированные исследования - это точный метод, позволяющий выявить причинно-следственную связь между терапией и исходом болезни, а кроме того, и эффективность лечения.

Общая информация

В современном мире существует множество лекарственных средств, применяемых для лечения различных болезней. Согласно рекламе производителей препаратов, они все эффективны и практически не имеют противопоказаний и побочных реакций. Однако уровни доказанной эффективности у них различны. Новые лекарства проходят многочисленные испытания, прежде чем появиться в аптечной сети. Следует отметить, что около 90% из них выбраковываются на стадиях клинических исследований.

Доказательная медицина

С давних времен для лечения недугов использовали различные лекарства. И только начиная с девятнадцатого века стали задумываться об эффективности лекарственной терапии и возможности использования в оценке качества лечения научно-обоснованных математических подходов. Доказательная медицина - такое понятие впервые было озвучено эпидемиологами канадского университета при разработке программы обучения практической медицине. Врач Д.Л. Сэкетт дал официальное определение этому термину.

Доказательная медицина - это точное, сознательное, основанное на здравом смысле использование результатов клинических исследований, подтверждающих безопасность и эффективность каких-либо методов лечения, лучших на конкретный момент. Клинические исследования могут опровергнуть терапевтические способы лечения, которые в прошлом успешно использовались и давали неплохие результаты. А также они формируют иные подходы к лечению пациентов.

Вот один из примеров. В ходе проведения тестирования лекарств противовирусного действия было обнаружено, что они снижают риск развития пневмонии как осложнения после перенесенного гриппа. Поэтому подготовила рекомендации, в которые для лечения этого заболевания были включены и противовирусные лекарственные препараты. В современном мире медицинские работники при выборе терапии для лечения больных опираются на доказательную медицину и стараются применять новые лекарства. Медицина, основанная на доказательствах, предоставляет возможность составить прогноз течения болезни у конкретного индивида на основании аналогичных случаев, которые были изучены ранее.

Плацебо - что это такое?

Это такое вещество, которое по внешнему виду сходно с испытуемым препаратом, но не обладающее его свойствами и не приносящее при его приеме вред человеку. Эффективным принято считать то лекарственное средство, польза которого, по данным статистики, отличается от препарата-плацебо.

В этом случае также должно выполняться одно важное условие, а именно, доктор и пациент не имеют права знать, что конкретно принимает больной. Такая методика называется двойной слепой метод. В этом случае исключается субъективное мнение медицинских работников о проводимой терапии и косвенное влияние на индивида. Существует и тройной слепой метод. В этом случае человек, который отслеживает итоги исследования, не владеет информацией о том, как подобраны группы пациентов, в том числе и группы плацебо.

Научное исследование

Испытания проводятся с участием индивидов, для того чтобы оценить эффективность и безопасность нового препарата либо с целью расширения показаний уже имеющегося на рынке лекарства. Клинические исследования - это неотъемлемый этап при разработке новых препаратов, именно он предшествует его регистрации. В ходе экспериментального исследования изучается препарат с целью получения информации о его безопасности и эффективности. И уже на основании полученных данных уполномоченный орган системы здравоохранения принимает решение о регистрации лекарственного средства или отказе.

Лекарства, которые не прошли эти испытания, не могут получить регистрацию и выйти на фармацевтический рынок. Согласно информации ассоциации разработчиков Америки, а также производителей лекарственных препаратов для медицинского применения, примерно из десяти тысяч лекарств, которые разрабатывались, только 250 вышли на этап доклинических проверок. В следующую стадию, т. е. в клинические испытания, попадает только пять, из которых всего один в дальнейшем применяется практикующими докторами. Клинические исследования дают знания как медицинским работникам в части более точных назначений, так и пациентам в части информирования о возможных побочных реакциях и противопоказаниях.

Этапы клинических исследований

Существует несколько фаз экспериментальных исследований.

Первая по времени занимает около года. В этот период исследуются показатели: распределения, метаболизма, абсорбции, вывода, уровень дозирования, а также выбирается наиболее удобная лекарственная форма. Помощь в этом испытании оказывают здоровые добровольцы.

В случае проведения исследований лекарств, обладающих высокой токсичностью, привлекают людей, имеющих соответствующую патологию. Испытания в таких ситуациях проводят в специализированных учреждениях здравоохранения, в которых имеется необходимое оборудование и обученный медицинский персонал. Участие добровольцев, а их обычно требуется от 20 до 30 человек, в исследованиях материально поощряется.

Вторая - в этот период определяется схема приема и дозировка препарата для последующей фазы. Набирают группу добровольцев от 100 до 500 человек.

Третья - это рандомизированное исследование, в котором принимает участие большое количество людей (три и более тысяч). В этой фазе подтверждают или опровергают полученные на втором этапе данные по эффективности и безопасности препарата в определенной группе. Кроме того, изучается и сравнивается зависимость действия лекарственного средства от принятой дозы, а также прием лекарства при разных стадиях болезни или одновременное употребление с другими средствами.

Четвертая - на этом этапе проводятся клинические испытания, необходимые для получения дополнительной информации об эффекте действия лекарства, в том числе и с целью обнаружения редких, но весьма опасных побочных действий в течение длительного приема у большой группы добровольцев.

Необходимые требования

Для достоверности научных исследований при испытании препаратов требуется соблюдение некоторых правил, благодаря исполнению которых ложные результаты минимальны.

Крупная выборка. Чем больше исследуемых больных, тем ниже погрешность.
Статистическая обработка полученных данных. Ее проводят с учетом тех параметров, которые изучают и размера выборки. В этом случае погрешность не должна превышать семи процентов.
Контрольные или группы плацебо. Это пациенты, получающие препарат-плацебо вместо исследуемого препарата или лечение по стандарту.

Виды клинических исследований

Известно несколько типов, каждый из которых обладает и преимуществами, и недостатками.

Одномоментное, или поперечное. Группа пациентов обследуется однократно. Стоимость этого вида исследования небольшая. Используя его, можно оценить статистику заболеваемости и течение болезни в определенный момент в исследуемой группе. Динамику заболевания не выявить.
Продольное, или когортное. Этот вид исследований считается самым доказательным и проводится часто. В течение длительного времени осуществляется наблюдение за группой добровольцев. Стоимость его проведения высокая, выполняется одновременно в нескольких странах.
Ретроспективное. Дешевый вид испытаний, низкая, поэтому ненадежный вид. Используется для выяснения факторов риска. Изучаются данные проведенных ранее исследований.

Рандомизация или случайное распределение

Это еще одно правило, которое требуется выполнять. Пациенты, принимающие участие в исследовании, объединяются в стихийные группы независимо от возраста и пола, т. е. происходит случайный отбор кандидатов, что позволяет исключить влияние этих факторов на итоги исследования.

Название «золотой стандарт» получили контролируемые плацебо-рандомизированные исследования с использованием слепого двойного или тройного метода. Благодаря таким испытаниям получаемая информация наиболее достоверна. К сожалению, ввиду довольно высокой стоимости и сложности, их проводят редко. В соответствии с основными постулатами доказательной медицины, для принятия решения о тактике лечения больного медики обязаны руководствоваться стандартизированной международной классификацией клинических исследований.

Трудности

Сложность отбора добровольцев считается одной из серьезных и трудных проблем, с которыми сталкиваются специалисты-исследователи. В основном в группу с одним заболеванием можно включить около шести процентов пациентов.

Таким образом, полученные результаты распространяются только на пациентов, которые по характеристикам идентичны исследуемым в группах. Поэтому не представляется возможным рекомендовать их для применения в других условиях без получения нового итога испытания. Кроме того, следует учесть, что рандомизированные исследования - это вовсе не исключение ошибочных итогов при анализе.

Виды контролируемых испытаний

Они могут быть:

Одноцентровыми, когда исследования осуществляются в одном учреждении здравоохранения. Трудности - сложно сделать выборку по всем исследуемым признакам за короткое время.
Многоцентровыми. В процесс вовлекаются несколько медицинских организаций, и все работают по одному протоколу.
Открытыми. Доброволец и доктор после рандомизации владеют информацией о виде лечения.
Слепыми. Врач узнает о терапии после рандомизации, а испытуемый не будет об этом знать (этот вопрос оговаривается предварительно и получается добровольное согласие гражданина на его участие в процессе исследования).
Двойными слепыми. В этом случае ни доброволец, ни доктор не знают, какой вид вмешательства будет у конкретного индивида.
Тройными слепыми. Этот вид испытаний подразумевает, что врач, испытуемый и непосредственно сам исследователь, который обрабатывает полученные результаты, не владеют информацией о типе вмешательства.

Недостатки рандомизированных контролируемых испытаний

Ввиду больших материальных затрат и длительного периода:

испытания проводятся в течение малого промежутка времени на небольшой группе добровольцев или большая часть исследований не проводится совсем;
в связи с оплатой испытаний фармацевтическими компаниями, НИИ, университетами, указывается и их направление;
используются критерии оценки косвенные вместо клинических.

Систематические ошибки возникают по следующим причинам:

включение в группу только тех добровольцев, которые выдадут предсказуемый результат при приеме препарата;
несовершенная рандомизация;
осведомление исследователей о нахождении пациентов в конкретных группах, т. е. слепой метод не соблюдается.

Преимущества рандомизированных контролируемых исследований

Оценивается эффективность лекарственного средства по сравнению с препаратом-плацебо в определенных группах, например, у мужчин в возрасте от 40 до 50 лет.
Накопление информации после проведенного исследования.
Целью может являться не возможность подтвердить собственную гипотезу, а попытка провести фальсификацию.
Исключение ошибки, так как идет сравнение в других идентичных группах.
Возможность комбинировать полученные результаты из нескольких исследований (мета-анализ).

Рандомизированные исследования - это контролируемые испытания с двойным или тройным методом слепого контроля, относящиеся к первому классу. Материалы и информация, полученная по их итогу, а также проведенный мета-анализ используется в практике медицинских работников как самый достоверный источник информации.

Заключение

Для внедрения в медицинскую практику доказательных исследований необходимо описывать четко группы добровольцев, на которых изучалось действие препарата для лечения конкретной патологии. Четко прописывать критерии отбора и причины исключения из испытания пациентов, а также проводить оценку результатов средствами, доступными в практической медицине.