Рандомизированные контролируемые клинические исследования. Процедура рандомизации и раскрытие кода. Преимущества рандомизированных контролируемых исследований

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования , целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства ? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик , который несет ответственность за организацию, контроль и/или финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice , Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования . Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Виды клинических исследований

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т.д.).

Рандомизированное клиническое исследование , в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым , когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным ), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми . Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом ) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев ) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая ) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.

В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.

УДК 614 (072).

А.М. Раушанова

Казахский Национальный медицинский Университет им. С.Д.Асфендиярова

Обязательным условием хорошо спланированного экспериментального исследования является проведение рандомизации. Дословный перевод с английского «random» означает «сделанный или выбранный наугад, случайный, беспорядочный». Эталонным дизайном клинических исследований является рандомизированное контролируемое исследование.

Ключевые слова: рандомизированное контролируемое исследование, рандомизация, «золотой стандарт».

Рандомизированное контролируемое исследование – наиболее точный способ выявления причинно-следственных связей между лечением и исходом заболевания, а также определения экономической эффективности лечения. По некоторым данным, на сегодняшний день около 20% статей, публикуемых в ведущих медицинских журналах мира, содержат результаты рандомизированных исследований . Под рандомизацией понимают процедуру, обеспечивающую случайное распределение больных в экспериментальную и контрольную группы. Следует особо подчеркнуть, что рандомизацию проводят уже после того, как больной включен в испытание в соответствии с протоколом клинического исследования. Специалисты, занимающиеся этой проблемой, подчеркивают, что случайное, или рандомизированное, разделение не является синонимом беспорядочного, при котором процесс разделения не поддается математическому описанию . Рандомизация считается плохо организованной при разделении больных на группы по номеру истории болезни, страхового полиса или дате рождения. Лучше всего пользоваться таблицей случайных чисел, методом конвертов или путем централизованного компьютерного распределения вариантов лечения . К сожалению, упоминание о процессе рандомизации не означает правильного ее проведения. Очень часто в статьях не указывается способ рандомизации, что ставит под сомнение хорошую организацию исследования .

Некоторые исследователи предпочитают перед началом испытания распределить пациентов по подгруппам с одинаковым прогнозом и только потом рандомизировать их отдельно в каждой подгруппе (стратификационная рандомизация). Корректность стратификационной рандомизации признается далеко не всеми.

В рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) участников случайным образом распределяют по группам с помощью процесса, аналогичного подбрасыванию монеты. Одни пациенты попадают в опытную группу (например, лечебную), а другие - в контрольную (например, в группу получающих плацебо). За обеими группами ведут наблюдение в течение определенного времени и проводят анализ исходов, формулируемых в начале исследования (например, летальный исход, инфаркт миокарда, концентрация холестерина в сыворотке и т.д.). Поскольку в среднем группы идентичны (за исключением проводимого вмешательства), теоретически любые изменения в исходах должны обусловливаться изучаемым вмешательством. Тем не менее на практике все не так гладко.

Исследования могут быть одноцентровыми или многоцентровыми. В одном лечебном учреждении за короткий срок очень трудно сформировать выборку, однородную по всем прогностическим признакам (одноцентровой), поэтому в испытания часто включаются несколько учреждений (многоцентровые исследования) многоцентровые РКИ, когда исследования по одному и тому же протоколу производятся сразу в нескольких медицинских центрах. Вместе с тем, проведение крупных многоцентровых клинических испытаний необходимо в следующих ситуациях :

1. Когда польза лечения не большая или трудно ее выделить из спонтанной естественной вариабельности эволюции заболевания.
2. Когда группы подвергнутых фармакотерапии пациентов гетерогенны и только для относительно небольшой части из них фармакотерапия будет эффективной.

Рандомизированные исследования могут быть открытыми и “слепыми” (маскированными). Открытым рандомизированное испытание считается в том случае, если и пациент, и врач сразу после проведения рандомизации узнают о том, какой вид лечения будет применен у данного больного. При слепом исследовании больному не сообщается о виде применяемого лечения, и этот момент обговаривается с пациентом заранее при получении информированного согласия на исследование. Врач узнает, какой вариант лечения получит больной, после процедуры рандомизации. При выполнении двойного слепого исследования ни врач, ни пациент не знают, какое из вмешательств применяется у конкретного пациента. В тройном слепом исследовании о типе вмешательства не знают больной, врач и исследователь (статистик), обрабатывающий результаты исследования .

Специалисты, имеющие дело с рандомизированными исследованиями, отмечают их трудности. Одна из серьезных проблем – сложность отбора пациентов (обычно в исследования, какими бы крупными они не были, можно включить только 4-8% больных из всей популяции с данным заболеванием). Это приводит к снижению обобщаемости результатов на популяцию, т.е. доказанные в исследовании результаты можно распространять только на больных, идентичных по своим характеристикам тем, которые включены в рандомизированные исследования. Следовательно, результаты одной клинической практики не всегда можно рекомендовать для использования в других условиях без проверки новым экспериментальным исследованием. Необходимо отметить, что сам принцип рандомизированных исследований не исключает получения ошибочных результатов при анализе и возможности статистических манипуляций.

Результаты нескольких рандомизированных исследований по какой-то проблеме могут объединяться. Количественный анализ объединенных результатов нескольких клинических испытаний одного и того же вмешательства называют мета — анализом. За счет увеличения размера выборки при мета — анализе обеспечивается большая статистическая мощность, чем в каждом отдельном испытании. Важно, однако, помнить, что некорректно проведенный мета-анализ может вводить в заблуждение из-за недостаточной сопоставимости групп больных и условий проведения лечения в различных исследованиях .

РКИ - «золотой стандарт» при проведении медицинских исследований. Однако это положение истинно только при определенных типах клинических вопросов. Обычно все эти вопросы касаются вмешательств, как правило, терапевтических, или профилактических мероприятий. Следует, однако, помнить, что даже при проведении медицинских вмешательств (и уж особенно если их не проводят) РКИ обладают рядом важных недостатков.

Проведение РКИ дорого и требует времени, поэтому в практической деятельности:
многие испытания либо не проводят вообще, либо проводят на слишком маленькой группе пациентов или в течение слишком короткого периода времени;
большинство испытаний оплачивают крупные исследовательские институты, университеты, правительство или фармацевтические компании, которые в конечном итоге диктуют направление исследований;
вместо клинических исходов часто используют суррогатные конечные точки (косвенные критерии оценки).

Скрытые систематические ошибки, возникающие при проведении РКИ, могут возникать в результате следующих причин:
несовершенная рандомизация
отсутствие рандомизации всех пациентов, пригодных для исследования (исследователь включает в испытание только тех пациентов, которые, по его мнению, будут хорошо отвечать на данное вмешательство);
исследователи (вопреки плану) осведомлены, в какой группе находится тот ли иной пациент (т.е. не проводится ослепление).

Четкая оценка одиночной переменной (например, эффект лекарственного препарата по сравнению с плацебо) в строго определенной группе пациентов (например, женщины в менопаузе в возрасте 50-60 лет)
Проспективный дизайн (т.е. данные накапливают после того, как вы решили провести исследование)
Гипотетико-дедуктивный подход (т.е. попытка провести фальсификацию, а не подтвердить собственную гипотезу;)
Потенциальное исключение ошибки путем сравнения двух в остальном идентичных групп
Возможность проведения в последующем мета-анализа (комбинирование количественных результатов из нескольких подобных исследований) .

Резюмируя сказанное, нужно отметить, что в настоящее время в мировой практике “золотым стандартом” считаются рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем. Эти исследования относятся к так называемому I классу исследований. Материалы этих испытаний и проведенный на их основе мета-анализ должны использоваться в медицинской практике в качестве источника наиболее достоверной информации.

Для того, чтобы результаты доказательных исследований могли быть внедрены в практику, следует четко описывать те категории пациентов, лечение которых изучалось. Читатели должны сравнить их с теми больными, которых им приходится лечить. Для решения этой задачи обязательным является детальное описание и строгое соблюдение критериев включения больных в исследование и исключения из него. Желательно, чтобы эти критерии оценивались теми средствами, которые доступны в повседневной практике.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Meta-analysis versus randomised controlled trials in intensive care medicine// Intens. Care Med. – 2000 – Vol. 26. – P. 239-241.

2 Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. et al. Preliminary report: Effect of encainid and flecainid on mortality in a randomized suppression after myocardial infarction // N. Engl. J. Med.– 1989.– Vol. 321.– P. 406-412.

3 Graf J., Doig G.S., Cook D.J., Vincent J.-L., Sibbald W.J. Randomizes, controlled clinical trials in sepsis: Has methodological quality improved over time? // Crit. Care Med.– 2002.–Vol. 30, No 2.– P. 461-472.

4 Healy D.P. New and emerging therapies for sepsis // Ann. Pharmacother.– 2002.– Vol. 36, No 4.– P. 648-654.

5 Hйbert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. The design of randomized clinical trials in critically ill patients // Chest.– 2002.– Vol. 121.– P. 1290-1300.

6 Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Recombinant human activated protein C, drotrecogin alfa (activated): A novel therapy for severe sepsis // Pharmacotherapy.–2001.– Vol. 21, No 11.– P. 1389-1402.

7 Самородская И.В. Клинические исследования: контролируемые и рандомизированные // Новости науки и техн. Сер. Медицина. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология.– 2002.– № 2.– С. 19-22.

8 Ступаков И.Н., Самородская И.В. Рандомизированные исследования – проблемы и перспективы // Бюлл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.– 2001.– Том 2, № 5.– С. 12-15.

9 Болякина Г.К., Закс И.О. Примеры рандомизированных исследований в интенсивной терапии (по материалам журнала «Critical Care Medicine» // Новости науки и техн. Сер. Медицина. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология.– 2002.– № 2.– С. 22-28.

А.М. Раушанова

РКЗ — медициналық зерттеулер кезінде «алтын стандарт»

Т ү йін: Жоспарланған эксперименталдық зерттеу міндет шарты ол рандомизацияны жүргізу. Ағылшын тілінен «random» сөзбе-сөз аударылымы ол «Істелген немесе тәуекелдеп сайлаулы, кездейсоқ, ретсіз» деген мағынаны білдіреді. Клиникалық зерттеу эталондық дизайны рандомизирлық бақыланбалы зерттеу.

Т ү йінді с ө здер: рандомизирлық бақыланбалы зерттеу, рандомизация, «Алтын стандарт».

A.M. Raushanova

RCT — «gold standard» in medical research.

Resume: Obligatory condition well-designed experimental study is to provide randomization. The literal translation of English «random» means «made ​​or chosen at random, casual, messy.» Reference design of clinical trials is a randomized controlled study.

Keywords: a randomized controlled trial, randomization, the «gold standard.»

СТРАНИЦЫ НАЦИОНАЛЬНОГО ОБЩЕСТВА ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Рандомизированные клинические исследования и наблюдательные исследования: соотношение в иерархии доказательств эффективности лекарств

Сергей Юрьевич Марцевич*, Наталья Петровна Кутишенко

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Россия, 101990, Москва, Петроверигский пер., 10, стр 3

В статье сравнивается роль рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и наблюдательных исследований в оценке эффективности и безопасности лекарственных средств в области кардиологии. Делается однозначный вывод о том, что РКИ являются основой современной доказательной медицины, и что им нет альтернативы. Наблюдательные исследования, проведенные с соблюдением современных правил, могут служить источником информации об эффективности лекарств лишь в отсутствие данных РКИ.

Ключевые слова: рандомизированные контролируемые исследования, наблюдательные исследования, сравнение информативности в оценке эффективности препарата.

Для цитирования: Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Рандомизированные клинические исследования и наблюдательные исследования: соотношение в иерархии доказательств эффективности лекарств. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 201 6;1 2(5):567-573. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Randomised Clinical Trials and Observational Studies: the Ratio in the Hierarchy of Evidence of the Efficacy of Drugs

Sergey Yu. Martsevich*, Natalya P. Kutishenko

State Research Center for Preventive Medicine. Petroverigsky per. 1 0-3, Moscow, 1 01 990, Russia

The role of randomized controlled trials (RCTs) and observational studies in evaluation of the efficacy and safety of cardiology drugs is compared in the article. The clear conclusion is made that RCTs are the basis of modern evidence-based medicine, and that they have no alternative. Observational studies conducted in compliance with the modern rules can be a source of information on the efficacy of drugs only in the absence of data from RCTs.

Keywords: randomized controlled trials, observational studies, comparison of informativeness in evaluation of drug efficacy.

For citation: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Randomised Clinical Trials and Observational Studies: the Ratio in the Hierarchy of Evidence of the Efficacy of Drugs. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 201 6; 12(5):567-573. (In Russ). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Введение

Необходимость доказательства положительного действия лекарства или метода лечения в отношении исхода конкретного заболевания, а также безопасности применения этого лекарства или метода лечения является основой современной медицины. Однако так было далеко не всегда. В течение длительного времени основным способом доказательства в медицине был так называемый клинический опыт. Это отчасти объяснялось тем, что многие используемые лекарства (например, нитроглицерин) обладали быстрым и очевидным действием, которое практический врач мог легко отследить в повседневной практике.

Обобщение клинического опыта, особенно если оно делалось авторитетными в медицине людьми, часто ло-

Received / Поступила: 21.1 0.201 6 Accepted / Принята в печать: 24.1 0.201 6

жилось в основу обязательных к исполнению методов лечения. Так, например, всего лишь 70 лет тому назад классики отечественной терапии писали о лечении инфаркта миокарда: «Полный покой и постельный режим должны быть проведены строго и длительно. При выраженной тяжелой картине заболевания больной должен лежать 2-3 месяца. Опыт показал, что такое длительное соблюдение покоя понижает смертность от инфаркта миокарда....» . Заметим, что авторы, утверждающие о столь благоприятном влиянии покоя на исходы болезни, не прибегают к ссылкам на какие-либо исследования, доказавшие эффективность подобной терапии.

Осознание того факта, что современные сердечнососудистые (и не только сердечно-сосудистые) заболевания протекают длительно, в течение многих лет проходя определенные стадии развития, привело к пониманию, что для лечения таких заболеваний необходимы препараты, применяющиеся в течение долгого време-

ни. Для оценки действия этих препаратов появилась необходимость доказать их влияния на исходы болезни. Очевидно, что клинический опыт для этой цели оказался абсолютно неприменим. Возникла потребность обобщения клинического опыта, обработки накопленных данных и пр.

Наблюдательные исследования

На смену клиническому опыту пришли так называемые наблюдательные исследования. Основная их особенность - отсутствие активного контролируемого вмешательства со стороны врача. Основные виды наблюдательных исследований: когортные исследования, исследования случай-контроль, кроссекционные исследования. Описание особенностей проведения каждого из этих видов исследований выходит за рамки настоящей публикации. Наблюдательные исследования сыграли определенную роль в изучении лекарственных препаратов, однако эта роль оказалась весьма ограниченной. Несмотря на то, что наблюдательные исследования очень хорошо помогают отследить исходы болезни, они далеко не всегда дают ответ на вопрос, какие факторы на этот исход повлияли. Приписывание положительного эффекта исхода болезни какому-либо лекарству, активно назначавшемуся в такого рода исследованиях, нередко приводило к ошибочным выводам, так как на исходы болезни действовали очень многие факторы и вычленить среди них действие конкретного лекарственного препарата далеко не всегда оказывалось возможным.

Классическим примером является применение антиаритмических препаратов для лечения острого инфаркта миокарда. Достаточно длительный опыт их назначения убеждал в их способности устранять аритмии. Однако проведенное впоследствии контролируемое исследование CAST, подтвердив наличие у этих препаратов антиаритмического эффекта, полностью опровергло возможность их положительного влияния на исходы болезни. Более того, больные, получавшие антиаритмические препараты, умирали существенно чаще, чем больные, не получавшие их . Результаты этого исследования полностью поменяли клиническую практику.

Рандомизированные контролируемые исследования - основа доказательной медицины

Осознание ограниченности оценки действия лекарства в наблюдательных исследованиях привело к пониманию того, что в медицинскую клиническую науку необходимо вводить принцип экспериментальных исследований, естественно, не нарушая при этом интересов больного. Результатом было появление так называемых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Сейчас продолжаются длительные споры о том,

кто и когда провел в медицине первое РКИ. Более важен другой факт: внедрение РКИ явилось первым шагом превращения клинической медицины из искусства в науку и создало отдельную науку, получившую хорошо известное сейчас название «Доказательная медицина».

Описание основных принципов проведения РКИ также не является целью данной статьи, отметим лишь главную их особенность: проведение рандомизации позволяет получить две (или больше) одинаковых по основным клиническим характеристикам группы больных, отличающихся только по факту приема изучаемого препарата. Современная доказательная медицина рассматривает РКИ как самую высокую степень доказательства . Уже говорилось о том, что РКИ могут опровергнуть многие, считающиеся очевидными, принципы лечения. Свежим примером такого РКИ является только что закончившееся исследование NORSTENT, в котором не удалось продемонстрировать никаких преимуществ стентов с лекарственным покрытием по сравнению с обычными стентами в отношении влияния на долгосрочный прогноз ишемической болезни сердца , хотя до этого преимущества современных стентов считались неоспоримыми.

Отмеченные выше характерные черты РКИ привели к тому, что в настоящее время при внедрении в клиническую практику новых лекарственных препаратов, принятии решения об их клинической регистрации и правил назначения, в первую очередь, за основу берутся результаты РКИ, выполненных с этими препаратами.

В современных клинических рекомендациях в течение многих лет используется так называемая рейтинговая система, позволяющая каждому клиническому решению присвоить класс рекомендаций с определенным уровнем доказанности (доказательности). РКИ в этой системе занимают самые высокие уровни - А или В в зависимости от количества проведенных РКИ и убедительности полученных в них данных С другой стороны, наблюдательным исследованиям и, в первую очередь, регистрам отведена более скромная роль. Следует отметить, что регистры в этой рейтинговой системе появились не сразу, а полученные в них результаты отнесены к низкому уровню доказательности - уровню С. В отличие от европейской и отечественной рейтинговой системы несколько лет назад при создании рекомендаций АСС/АНА (American College of Cardiology/American Heart Association) стала использоваться более высокая степень детализации системы доказательности, при этом статус регистров, качественно выполненных и проанализированных с использованием современных статистических методов и подходов, повысился до в уровня В (B-NR, NR - nonrandomized, нерандомизированные исследования).

Безусловно, РКИ не лишены определенных недостатков или ограничений, главным из которых считают высокую селективность больных, отбираемых для уча-

стия в них. Кроме того, РКИ имеют относительно небольшой срок наблюдения, которые многие считают недостаточным для полного выявления как положительных, так и отрицательных свойств препарата. Следует сразу же оговориться, что большинство приведенных далее в статье ограничений РКИ свойственны не столько РКИ как таковым, сколько отдельным РКИ и в значительной степени зависят от поставленной в РКИ цели, его протокола, критериев включения больных и методов оценки основных и побочных эффектов изучаемых лекарственных препаратов. В силу наличия таких ограничений в последнее время сформировалась тенденция противопоставления РКИ тем или иным видам наблюдательных исследований, лишенных, как считают некоторые авторы, ряда недостатков РКИ.

Как уже отмечалось, главным ограничением РКИ является селективность включаемых в них больных. Некоторые авторы утверждают, что такая строгость отбора больных в РКИ приводит к тому, что в них включаются «рафинированные» больные, с которыми врач редко сталкивается в реальной практике. Следует оговориться, что этот недостаток носит относительный характер. Безусловно, расширение критериев исключения из РКИ делает его результаты более предсказуемыми и лучше интерпретируемыми, и этот прием, к сожалению, все чаще используется в последнее время. Однако многие крупные РКИ (например, исследование ISIS-4, в которое были включены более 58000 больных с подозрением на острый инфаркт миокарда ), имели немного критериев исключения и, следовательно, их результаты применимы к намного более широкой популяции больных, чем результаты тех РКИ, где критерии исключения многочисленны. Главное, следует помнить один из основных принципов доказательной медицины: результаты конкретного РКИ применимы только к таким же больным, которые участвовали в нем . Перенесение результатов РКИ на более широкую популяцию больных (т.е. на больных, которые не включались в данное РКИ) является большой ошибкой.

Другой недостаток РКИ - ограниченные сроки наблюдения. Действительно, длительность некоторых РКИ невысока. Так, например, в исследовании MERIT-HF, в котором изучали эффект бета-адреноблокаторов на исходы тяжелой сердечной недостаточности, срок наблюдения за больными составил 1 год . Такой подход нередко объясняется желанием быстро получить результат в отношении конкретного лекарственного препарата. Однако есть РКИ, где срок наблюдения за больными значительно дольше. В качестве примера можно привести исследование ATLAS, в которое включались примерно такие же больные, как и в исследование MERIT-HF, но срок наблюдения за которыми составлял уже 39-58 мес .

Считается также, что РКИ не позволяют в полной мере выявить побочные действия лекарства, а некоторые по-

бочные действия могут быть выявлены только при постмаркетинговом изучении препарата. Однако это мнение является ошибочным . В качестве примера нередко приводят такой препарат, как церивастатин (из группы статинов). Безопасность церивастатина при РКИ не отличалась от безопасности других препаратов этой группы, но при широком клиническом применении было отмечено, что при приеме церивастатина значительно чаще, чем при приеме других статинов возникало такое потенциально смертельное осложнение как рабдомиолиз. Однако доказательная база этого препарата была крайне невелика, как оказалось, с ним было проведено всего 2 РКИ, в которые были включены лишь около 1000 больных, а сроки наблюдения были совсем небольшими.

Следует отметить, что далеко не все РКИ ставят задачу идентифицировать все побочные действия лекарства (хотя все побочные действия в РКИ строго фиксируются в соответствии с правилами GCP). Есть и противоположные примеры, когда в РКИ наряду с первичной конечной точкой эффективности включаются и так называемые конечные точки безопасности. Примерами могут служить крупные РКИ, которые проводились с новыми оральными антикоагулянтами .

Большинство специалистов по доказательной медицине считают, что специфические для лекарства нежелательные явления (НЯ) могут быть выявлены исключительно в РКИ при условии, что протоколы таких исследований ставят такую задачу . Это объясняется тем, что только в РКИ можно с высокой долей определенности судить о связи выявленного НЯ с принимаемым препаратом. В качестве примера можно привести те же исследования с новыми оральными антикоагулянтами.

Нельзя не упомянуть и об еще одном важном факторе, который необходимо учитывать, оценивая результаты РКИ и их практическую значимость: разные РКИ имеют очень разное качество. Это касается правильности выбора числа включенных больных, определения первичных и вторичных конечных точек, общего протокола исследования, выбора препарата сравнения и пр. Поэтому доказательная ценность разных РКИ может очень сильно отличаться, нередко явные методические погрешности конкретного РКИ приводят к тому, что выводы, сделанные исследователями, становятся малоубедительными .

В табл. 1 приведены основные отличия РКИ и наблюдательных исследований в плане возможности оценки эффективности лекарственного препарата.

Всегда ли необходимы рандомизированные контролируемые исследования для доказательства эффективности препарата?

Несмотря на очевидность того, что РКИ являются «золотым стандартом» доказательной медицины, далеко не всегда для доказательства эффекта препарата тре-

Table 1. Comparison of randomized controlled trials and observational studies to evaluate the effect of drugs Таблица 1. Сравнение РКИ и наблюдательных исследований для оценки эффекта лекарственных препаратов

Параметр Рандомизированные клинические исследования Наблюдательные исследования

Строгость протокола Вид экспериментального исследования. Рандомизация, как правило, позволяет свести к минимуму влияние вмешивающихся факторов (confounding factors) и вычленить эффект вмешательства (препарата) Высокое влияние вмешивающихся факторов далеко не всегда позволяет вычленить эффект препарата (даже после использования «псевдорандомизации»)

Представительность выборки Включаемые больные не всегда типичны для обычной клинической практики, однако это зависит от строгости критериев включения/исключения Выборка, как правило, значительно более представительна, однако это зависит от выбора когорты больных. Использование регистров повышает представительность выборки

Контроль приверженности лечению Высокий. Возможно использование прямых методов Невысокий, если не используются дополнительные методы (анкетирование)

Оценка результатов длительного лечения Ограничена сроками проведения РКИ, на, как правило, длительность лечения меньше, чем в наблюдательных исследованиях Длительность наблюдения в принципе ничем не ограничена. Необходим контроль за выбыванием больных (не всегда легко осуществить)

Оценка побочных действий Намного более точна из-за более тщательного наблюдения за больными и возможности установить связь с изучаемым препаратом. Не всегда позволяют выявить редкие побочные действия и побочные действия, проявляющиеся при длительном лечении Иногда позволяют выявить побочные действия, не проявившиеся в РКИ (из-за более длительного срока наблюдения и более широкого представленных больных с коморбидной патологий)

Оценка лекарственных взаимодействий Не всегда возможна из за строгих критериев сопутствующей терапии Предоставляют широкую возможность изучения, однако не всегда легко установить причинно-следственные отношения

Сложность проведения Высокая стоимость проведения. Требуют длительной подготовки. Относительно недороги. Позволяют быстро получить результат.

Оценка действия препарата в различных подгруппах Возможна, если планируется заранее Возможна, но результаты могут быть невалидными из-за влияния вмешивающихся факторов

буется их проведение . В первую очередь это касается препаратов, использующихся для лечения широко распространенных болезней, обладающих быстрым и отчетливым действием. Современной медицине известен целый ряд препаратов, с которыми никогда не проводились РКИ, но эффективность которых ни у кого не вызывает сомнения (относятся к классу рекомендаций I) . Одним из примеров является антибиотик пенициллин, применение которого в начале 40-х гг. позволило снизить крайне высокую летальность при долевой пневмонии более чем в 2 раза. В области кардиологии такие примеры практически отсутствуют, одним из немногих примеров в этой области является метод дефибрилляции, для доказательства эффективности которого никогда не ставился вопрос о необходимости проведения РКИ. Препараты же, использующиеся для профилактики (как первичной, так и вторичной) сердечно-сосудистых заболеваний, требуют длительного применения, их эффект не столь очевиден и далеко не всегда однозначен у всех больных. Доказать их эффективность можно, лишь сравнивая вероятности неблагоприятных событий в основной и контрольной группах, для чего проведение РКИ является необходимым. В качестве примера можно привести изучение оральных антикоагулянтов в профилактике мозгового инсульта у больных с фибрилляцией предсердий.

Допустимы ситуации, когда проведение РКИ в принципе невозможно по самым разнообразным причинам (табл. 2), в таких случаях не остается иного выхода, как обратиться к данным крупных регистров и пытаться оценить с их помощью реальную эффективность лекарства (в том числе и сравнительную). Примером такого подхода можно назвать попытку оценить современную роль бета-адреноблокаторов в лечении ИБС, особенно у пациентов, которые перенесли острый инфаркт миокарда. Актуальность такого подхода диктуется тем, что основные исследования, выполненные с бета-адрено-блокаторами, были проведены достаточно давно, когда не существовало ингибиторов АПФ, статинов, не использовался тромболизис и инвазивные методы ре-васкуляризации. Возникает естественный вопрос, влияют ли бета-адреноблокаторы в современных условиях на исходы болезни так же, как они влияли в РКИ, проведенных 30-40 лет тому назад. С научной точки зрения этот вопрос мог бы быть решен только с помощью проведения нового РКИ, однако это невозможно, в первую очередь по этическим соображениям.

Совершенствование методики проведения наблюдательных исследований

Современные наблюдательные исследования, в первую очередь, регистры пытаются в полной мере использовать их положительные свойства, прежде всего,

возможность включения огромного, соответствующего реальной клинической практике, практически ничем не ограниченного числа больных и практически столь же ничем не ограниченного срока их наблюдения. Ни то, ни другое, однако, не избавляет наблюдательные исследования от их главного недостатка - наличия так называемых смещающих факторов. В последнее время появился целый ряд методик (логистическая регрессия, шкала выравнивания предрасположенности к лечению, так называемая «propensity score matching» методика выделения больных, имеющих одинаковые показания к назначению того или иного препарата). Это позволяет внутри когорт больных, включенных в наблюдательные исследования, формировать группы, не различающиеся по базовым показателям, но отличающиеся по тому, был или не был назначен интересующий исследователей лекарственный препарат . Применение таких методов позволяет выполнить так называемую «псевдорандомизацию» и как бы имитировать РКИ. Это даже привело некоторых исследователей к выводу, что такого рода наблюдательные исследования смогут заменить РКИ, или, во всяком случае, уменьшить их роль в доказательной медицине.

Однако помимо определенного технического несовершенства все эти методики обладают одним и весьма существенным ограничением: никогда нет уверенности в том, что они смогли учесть все влияющие на исходы болезни факторы, и, соответственно, это не позволяет делать выводы, что достигнутый результат получен вследствие действия интересующего лекарственного препарата .

Можно ли вопросы, нерешенные в рандомизированных контролируемых исследованиях, решить в наблюдательных исследованиях?

Хорошим примером такой постановки вопроса в современной кардиологии является спор о том, какой из трех новых пероральных антикоагулянтов, появившихся в последнее время - дабигатран, ривароксабан или апиксабан (в последнее время к ним добавился четвертый препарат - эдоксабан) более эффективен и более безопасен. Каждый из этих препаратов был изучен в крупном РКИ в сравнении со стандартным антикоагулянтом варфарином. Каждый из этих препаратов доказал положительное влияние на вероятность возникновения первичной конечной точки, которая во всех этих РКИ была практически одинакова . Однако прямых сравнений между новыми пероральными антикоагулянтами в РКИ не проводилось (такие исследования вряд ли будут когда-либо проведены по чисто этическим соображениям). Поэтому ответить на вопрос, какой из 3 новых оральных антикоагулянтов более эффективен и безопасен с позиций доказательной медицины в принципе невозможно.

Предпринимаются попытки сделать это с помощью наблюдательных исследований, в основном, крупных регистров. Например, в одном из таких исследований утверждается, что дабигатран и апиксабан в наибольшей степени по сравнению с варфа-рином уменьшают риск смерти и развития кровотечений. С нашей точки зрения такие попытки заведомо обречены на неудачу из-за невозможности полностью учесть все так называемые вмешивающиеся факторы (табл. 1). Говоря более простым языком, можно сказать, что в реальной клинической практике каждый врач имеет свои предпочтения в выборе каждого из этих препаратов (наиболее трудно учитываемый фактор), режим их назначения согласно официальным инструкциям различается (частота приема, учет степени нарушения функции почек). Поэтому в наблюдательном исследовании крайне сложно получить полностью сопоставимые группы больных (даже с использованием специальных статистических подходов), различающиеся только по тому, какой из новых оральных антикоагулянтов был назначен. Соответственно, сравнение этих препаратов по влиянию на отдаленные исходы болезни в наблюдательном исследовании никогда не будет полностью корректным. Кстати, авторы подобных исследований, как правило, четко фиксируют эти факты, признавая ограничения таких анализов.

Какова роль наблюдательных исследований в настоящее время?

Прежде всего, необходимо ответить на вопрос, все ли наблюдательные исследования отвечают определенным стандартам качества (он существует и для них) . В первую очередь имеется в виду представительность включаемой в такие исследования выборки. В наибольшей степени представительность выборки могут обеспечить современные регистры, к проведению которых также предъявляются определенные требования, но их описание выходит за рамки данной публикации. Отметим лишь, что в последнее время появилась тенденция называть регистрами базы данных, все шире появляющиеся в самых различных областях медицины. В связи с этим следует подчеркнуть, что регистр и база данных - это не одно и то же. Под регистром понимают «организованную систему, которая использует наблюдательные методы исследования для сбора единообразных данных (клинических и др.) и которая служит предопределенной научной, клинической, или организационно-методической цели» . Поэтому, планируя, например, более детально изучить какой-либо препарат в рамках регистра, заранее планируют (в рамках реальной клинической практики) обеспечение контроля за его клиническим эффектом, безопасностью, приверженностью к его приему (для этого возможно использовать

Table 2: Situations when conducting observational study to evaluate the effect of the drug is possible / necessary in the absence of randomized controlled trials Таблица 2. Ситуации, когда проведение наблюдательного исследования для оценки действия препарата является возможным/необходимым в отсутствие результатов РКИ

Ситуация Пример Комментарий

Когда вновь созданный препарат клинически востребован и обладает выраженным, отчетливым и быстрым эффектом Применение пенициллина для лечения долевой пневмонии. Позволило снизить летальность в 2 и более раза Проведение в последующем РКИ представлялось нецелесообразным и неэтичным. Были необходимы наблюдательные исследования для оценки безопасности препарата

Когда РКИ провести в принципе невозможно Применение сердечно-сосудистых препаратов у беременных Потребность в информации об эффективности и безопасности очень высока. Необходимо оценить эффективность и безопасность в рамках наблюдательных исследований (регистров)

Когда результаты ранее проведенных РКИ устарели Применение бета-адреноблокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда Базовая терапия инфаркта миокарда за 30 лет значительно изменилась (тромболизис, ингибиторы АПФ, ангиопластика). Проведение новых РКИ с бета-адреноблокаторами неэтично. Выход: оценка действия бета-адреноблокаторов в современных условиях в рамках регистров

Когда возникает гипотеза о новых показаниях к применению уже зарегистрированного препарата и широко применяющегося препарата Применение урсодезоксихолевой кислоты для усиления действия статинов В исследовании РАКУРС проведена оценка с помощью метода propensity score. Результат требует подтверждения с помощью РКИ

специальные анкеты). Базы данных такой возможности не дают, приверженность к терапии в них обычно оценивается по выписанным рецептам, такой подход может создать картину приверженности, очень далекую от реальной.

Основные задачи современных регистров как наиболее совершенной формы наблюдательных исследований видятся в следующем. Во-первых, это получение так называемого «портрета» типичного больного с тем или иным заболеванием (или их сочетанием), т.е. основных характеристик больного, включая демографические, социально-экономические и клинические. Характеристики больных в разных странах и разных регионах одной и той же страны могут существенно отличаться. Сопоставляя «портрет» больного, полученный в том или ином регистре, с «портретом» больного, участвовавшего в конкретном РКИ, мы можем сделать заключение, насколько реальные больные соответствуют больным, участвовавшим в том или ином РКИ, и соответственно, сделать вывод о том, насколько результаты РКИ применимы к больным, включенным в регистр. Так, например, проанализировав доступные российские регистры, включавшие больных с фибрилляцией предсердий, был сделан вывод о том, что в среднем российские больные с фибрилляцией предсердий отличаются более тяжелым течением заболевания, чем пациенты, включенные в исследования по сравнению новых пероральных антикоагулянтов и варфарина . Наиболее близкими по характеристикам к российским больным оказались больные, включенные в исследование ROCKET-AF, где сравнивали варфарин с ри-вароксабаном.

Во-вторых, регистры дают неоценимую информацию, касающуюся приверженности к терапии. Это ка-

сается как приверженности врачей к соблюдению современных КР, так и приверженности больных к назначенному врачами лечению.

В-третьих, регистры позволяют отслеживать исходы заболевания, причем в течение неограниченно долгого времени. Естественно, существует возможность оценки влияния различных факторов на исходы болезни, в том числе и лекарственных препаратов, о чем говорилось выше. Однако при таком анализе возникает ряд проблем методического характера (зачастую непреодолимых), особенно когда делаются попытки оценить не роль какого-либо одного препарата, а сравнить несколько препаратов между собой.

Как уже обсуждалось ранее, в некоторых ситуациях проведение РКИ является невозможным, в таких случаях для оценки эффективности препарата приходится прибегать к регистрам. Хорошим примером такого анализа является попытка оценки роли бета-адрено-блокаторов для лечения ИБС в современных условиях . Bangalore S. С соавт в рамках регистра REACH провели псевдорандомизацию, смоделировали рандомизированное исследование и пришли к выводу, что роль бета-адреноблокаторов в современных условиях действительно стала менее значимой. Отметим, однако, что авторы современных клинических рекомендаций никак не отреагировали на результаты этого (и нескольких подобных ему) анализов, не сочтя их достаточно убедительными для пересмотра роли бета-ад-реноблокаторов при различных формах ИБС.

В-четвертых, регистры предоставляют возможность проведения так называемых фармакоэкономических исследований. Наряду с электронной документацией регистры становятся одним из важнейших источников информации для выполнения клинико-экономиче-

ских исследований, позволяющих не только оценить эффективность и безопасность тех или иных вмешательств, но также рассчитать затраты при их применении. Очевидно, что проведение подобных расчетов позволяет выработать рациональную тактику ведения больных с учетом экономических аспектов проводимого обследования и лечения.

Заключение

Подводя итог, отметим, что современные РКИ являются основой современной доказательной медицины, на сегодняшний день им нет альтернативы в плане оценки действия препарата. Отсутствие РКИ по какому-либо вопросу и подмена их данными наблюдательных исследований резко снижает степень дока-

занности того или иного факта, что отражается в клинических рекомендациях в виде более низкого уровня доказательств и класса рекомендаций.

Наблюдательные же исследования, при условии их проведения в соответствии с установленными правилами, играют огромную роль в оценке лекарства, однако эта роль принципиально отличается от роли РКИ.

Рандомизированное контролируемое испытание

Клиническое испытание (КИ) -- это проспективное сравнительное исследование эффективности двух и более вмешательств (лечебных, профилактических или диагностических), в котором сравниваются исходы в группах испытуемых, отличающихся примененным вмешательством. При этом обычно проверяется гипотеза об эффективности испытуемого метода (влиянии вмешательства на исход), возникшая до проведения исследования.

При наличии контрольной группы (сравнения) говорят о контролируемом КИ, а при формировании групп методом рандомизации - о рандомизированном контролируемом испытании (РКП, randomized controlled trial по классификации типов исследования в MEDLINE).

Преимущества - полученные в РКИ результаты лучше отражают важные для пациентов различия в исходах; в наименьшей степени встречаются систематические ошибки; наиболее объективные для оценки эффективности и проверки вмешательств; результаты РКП, выполненных строго по дизайну исследований, являются наиболее достоверными.

Недостатки - для проведения РКИ требуется длительное время; они дороги; не подходят в случаях исследования редких заболеваний; эти исследования имеют ограниченную обобшаемость результатов (возможность переноса результатов на популяцию). Последнее ограничение не следует преувеличивать, поскольку другие типы исследований имеют еще худшую обобшаемость.

Для исследования отбираются пациенты из большого числа людей с изучаемым состоянием. Затем этих пациентов разделяют случайным образом на две группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам. Одна группа, называемая экспериментальной или группой лечения, подвергается вмешательству (например, прием нового лекарственного средства), которая, предполагается, будет эффективным. Другая группа, называемая контрольной, или группой сравнения, находится в таких же условиях, что и первая, за исключением того, что составляющие ее пациенты не подвергаются изучаемому вмешательству. Достоверность клинических испытаний зависит от того, насколько в сравниваемых группах удалось обеспечить одинаковое распределение всех факторов, определяющих прогноз, кроме изучаемого терапевтического вмешательства.

Формирование выборки. Среди многих причин, по которым пациенты с изучаемым заболеванием не включаются в исследование, основными являются следующие три причины:

• 1) Больные не отвечают установленным критериям включения. Это нетипичный характер заболевания, наличие других заболеваний, плохой прогноз заболевания, высокая вероятность несоблюдения больным предписанного лечения. Данное ограничение повышает достоверность исследования: сокращается возможность исходов не связанных с самим лечением.
• 2) В случаях отказа пациентов от участия в экспериментах (клиническом испытании).
• 3) Исключаются пациенты, которые на ранних стадиях испытания показали неспособность строго следовать предписанной методике лечения. Это позволит избежать финансовых и лечебных напрасных усилий и снижения достоверности исследования.

Выделяют следующие варианты структуры РКИ.

Параллельная - параллельное (одновременное) исследование в группах активного вмешательства и контроля проводится независимо друг от друга. Это наиболее распространенная структура исследования.

Перекрестная - исследование, проводимое в одной группе больных с последовательной сменой методов лечения, разделенных периодом «вымывания» (для исчезновения эффекта предшествующего вмешательства). Подобные исследования проводятся у больных со стабильными и обычно хроническими патологическими состояниями.

Парная - способ формирования групп в КИ, при котором каждому участнику основной группы соответствует участник в контрольной группе, обычно подобранный по каким-то общим признакам.

Последовательная - способ проведения исследования, когда решение о прекращении принимается при достижении различий между группами (обычно исследование прекращается в установленный заранее срок).

Факторный протокол - исследование проводится в группах, в которых применяются комбинации вмешательств. Например, при факторном протоколе 2x2 (для двух видов лечения) формируются четыре группы, в двух из которых применяется один из видов лечения, в третьей - ни один из них, в четвертой - оба. Факторная модель используется также при оценке воздействия различных доз одного лекарственного средства и комбинаций ЛС.

Адаптивная - набор участников в группу, получающую худшее, по накапливаемым оценкам, лечение, по ходу исследования уменьшается.

Дизайн Зелена - участникам, распределенным в группу изучаемого вмешательства, предоставляется возможность отказаться от него и перейти в группу контроля. Применяется при изучении вмешательств, в отношении которых у пациентов есть сильные предпочтения.

По сравнению с параллельной структурой КИ другие варианты относительно сложны как для выполнения, так и для понимания их результатов и применяются обычно в том случае, когда параллельная структура представляется неподходящей или невозможной. Для планирования испытаний с такими типами структуры, а также для анализа получаемых при этом данных требуется консультация специалиста по статистике.

Проводимое испытание характеризуется практической ценностью, сложностью и эффективностью. Результаты лечения должны быть воспроизводимы и применимы в обычной клинической практике. Необходимо знать: достаточно ли изучаемое вмешательство отличается от альтернативных методов лечения.

О ценности изучаемого метода лечения (лекарственного средства) можно судить только в результате сравнения его результатов с эффектом других лечебных мероприятий, т.е. провести сравнение между группами, получавших различное лечение. Или же можно сравнивать эффект метода лечения с отсутствием такового. Последний метод позволяет оценить общий эффект медицинской помощи как связанный с исследуемым вмешательством, так и не связанный с ним.

Лечение плацебо. Можно сравнивать эффект исследуемого лечения (лекарственного средства) с назначением плацебо. Плацебо - это лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему ввиду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия (например, таблетки глюкозы или инъекции изотонического раствора. Плацебо-эффект - изменение состояния пациента (отмечаемое им самим или лечащим врачом), связанное с фактом лечения, а не с фармакодинамическим эффектом лекарственного средства. Эффект плацебо рассматривается исследователями как базальный уровень для измерения специфических лечебных эффектов. Необходимо разграничить специфические и неспецифические эффекты лечебного вмешательства для его объективной оценки. клинический рандомизированный испытание выборка

Плацебо при клинических испытаниях лекарственных средств полезно для следующих целей:

• 3) разграничения собственно фармакодинамических и психологических эффектов препарата;
• 4) отличие эффектов лекарственного средства от спонтанных периодических ремиссий и влияния других внешних факторов;
• 5) избежать получения ложноотрицательных заключений.

Можно сравнивать исследуемое лечение с обычным лечением - это приемлемо в тех случаях, когда доказана эффективность обычного лечения.

слепой метод.

• 6) исследователи, которые распределяют больных по группам вмешательства, не знают какое лечение будет назначено каждому последующему больному;
• 7) пациенты не должны знать, какое они именно лечение получают;
• 8) курирующие врачи не должны знать, какое лечение (препарат) назначено больному;

Для исследования специфического лечебного действия вмешательства (лекарственного средства) необходимо распределять пациентов по группам случайным образом, т.е. путем рандомизации. Рандомизация - оптимальный метод выбора лечения, который позволяет избежать систематической ошибки при разделении пациентов на группы. Проведение рандомизации позволяет распределять больных в группы преимущественно с одинаковыми характеристиками.

Если участники испытания знают, кто какой вид лечения получает, то имеется вероятность изменения их поведения, которое может стать причиной систематической ошибки. Для уменьшения этого эффекта применяется слепой метод. Слепой метод в клинических испытаниях может быть проведен на следующих уровнях:

• 9) исследователи, которые распределяют больных по группам вмешательства, не знают какое лечение будет назначено каждому последующему больному;
• 10) пациенты не должны знать, какое они именно лечение получают;
• 11) курирующие врачи не должны знать, какое лечение (препарат) назначено больному;

Используются «простой слепой метод» (не информирован пациент) или «двойной слепой метод» (не информирован и пациент, и исследователь). Таким образом, «двойной слепой метод» служит видом контроля для предупреждения влияния предвзятости на результаты исследования.

Результатам рандомизированных контролируемых испытаний с использованием слепого (маскированного) метода следует отдавать предпочтение перед любой другой информацией об эффектах лечения. Однако такие испытания имеют ограничения: дороговизна проведения; может не оказаться достаточного числа пациентов с изучаемым заболеванием; длительность эксперимента; непонимание врачей и пациентов в необходимости проведения клинических испытаний и другие. При решении многих клинических вопросов не всегда возможно и практично опираться на результаты рандомизированных клинических испытаний, поэтому используются и другие доказательства.

Одним из основных положений дизайна клинического исследования является рандомизация, т.е. процесс случайного распределения вариантов опыта между объектами. Распределение вариантов лечения в случайном порядке не может быть достигнуто путем беспорядочного отбора. Если в процессе отбора участвует человек, никакая схема отбора не может считаться по-настоящему случайной. Известно из практики, что если у участников исследования появляется возможность влиять на результаты исследования, эта возможность обязательно будет использована. Задача рандомизации как раз и состоит в том, чтобы обеспечить такой подбор больных, при котором контрольная группа отличалась бы от экспериментальной только методом лечения.

Слово «случайность» в его обычном разговорном смысле применяется ко всякому методу выбора, не имеющему определенной цели. Однако выбор, производимый человеком, не является случайным в строгом смысле, поскольку на практике он не выбирает одинаково часто те события, которые имеется основание считать равновероятными.

Есть только один способ получить процедуру истинно случайного отбора - воспользоваться каким-либо независящим от человека методом, например использовать датчик (или таблицу) случайных чисел.

Так, простая рандомизация основана на прямом применении такой таблицы. Числа в таблице случайных чисел сгруппированы таким образом, чтобы вероятность для каждого из однозначных чисел оказаться в любом месте таблицы была одинакова (равномерное распределение). Крайний левый столбец таблицы представляет собой номера строк, верхняя строчка - номера сгруппированных по 5 столбцов. Произвольно выбираются начальная точка (пересечение строки с каким-то номером и столбца (или столбцов) в зависимости от того, сколько знаков должно быть в извлекаемых случайных числах) и направление движения. Количество пациентов, которых необходимо рассортировать по группам, определяет, какие числа будут отбираться: при п < 10 только однозначные числа; при и = 10-99 - двузначные и т.д. Например, для распределения 99 пациентов в три группы выбираем исходную точку на пересечении произвольной строки и двух соседних столбцов, а также направление движения. Выбираем двузначные числа. Встретив числа 1-33, разместим очередного пациента в первую группу, числа 34-66 - во вторую группу, 67-99 - в третью группу. Для распределения на две группы можно действовать следующим образом: встретив четные номера, отправлять очередного пациента в первую группу, а нечетные - во вторую. Однако такой метод может привести к формированию различных по численности групп.

От этого недостатка свободен метод последовательных номеров. Каждому пациенту присваивают номер, являющийся случайным числом из таблицы случайных чисел. Затем эти номера ранжируются в порядке возрастания и в соответствии с выбранным правилом распределяют методы лечения. Например, для распределения на две группы: четные номера в ранжированном ряду - первая группа, нечетные - вторая. Однако число пациентов в группах уравновешивается только к концу процедуры рандомизации.

Метод адаптивной рандомизации поддерживает равное число пациентов в группах в течение всей процедуры рандомизации. В общем виде такая процедура предполагает следующее: в начале лечения пациенты распределяются равновероятно, затем перед тем, как определить, к какой группе отнести очередного пациента, оценивается численность уже созданных на данный момент групп. Если численность групп одинакова, лечение распределяют равновероятно, если численность одной из групп превосходит другую, вероятность попасть в эту группу снижается.

Хорошо сохраняет равную численность групп в течение всего процесса рандомизации и метод блочной рандомизации. Больных, которых предполагается включить в исследование, условно разделяют на равные блоки. В пределах блока методы лечения распределяются так, чтобы разными методами лечилось одинаковое число пациентов, но последовательность назначения лечения была бы различной. Затем блоки случайно распределяют, например пользуясь таблицей случайных чисел.