Химиотерапия блеомицин этопозид цисплатин. Схемы химиотерапии. Принцип действия химиотерапии

В результате широкого применения лекарственных препаратов для лечения тератомы , в течение последних 25 лет в онкологии был совершен настоящий прорыв. В начале 1960-х годов были известны лишь один или два препарата, обладающие ограниченной эффективностью. На следующем этапе среди различных классов соединений были найдены высокоэффективные препараты. Была обнаружена высокая эффективность винбластина, блеомицина, цисплатина и их производных.

Курсы химиотерапии , разработанные на основе этих соединений, обладали высокой токсичностью, и позже в их состав был добавлен цисплатин как наиболее эффективный из цитостатиков. Цисплатин не обладал токсическим действием на костный мозг и поэтому особенно подходил для лечения. Более 20 лет назад Эйнхорн с сотрудниками из Индианы предложили комбинацию цисплатина, винбластина и блеомицина (PVB) для лечения больных с достаточно распространенным опухолевым процессом.

Иногда эту рецептуру назначают и сегодня, хотя в основном уже используется новая и менее токсичная комбинация блеомицина, этопозида и цисплатина (ВЕР). В большинстве центров США и Европы, где широко применяются химиотерапевтические методы лечения рака яичка, ВЕР считается «золотым стандартом».

Несмотря на успехи , достигнутые в области химиотерапии, серьезной проблемой остается высокая токсичность применяемых схем лечения. Особенно опасны такие проявления токсичности, как расстройства желудочно-кишечного тракта, гранулоцитопения и инфекции, действие на почки и легочный фиброз. По ранним наблюдениям Эйнхорна, при применении PVB в периоде ремиссии умерло четверо больных; причиной смерти двоих было применение лекарственных препаратов.

В этой схеме лечения использовался блеомицин в относительно высоких дозах, и по мере снижения его гематотоксического действия увеличивалась легочная токсичность препарата. Однако в исследованиях Eastern Cooperative Oncology Group в США было показано, что блеомицин остается важнейшим компонентом рецептуры.

В группе больных, получавших ВЕР , безрецидивная и общая выживаемость оказались выше (86% и 95%), чем в группе, леченной комбинацией этопозида и цисплатина (69% и 86%). Однако недавно было продемонстрировано, что 4 цикла лечения ЕР оказываются столь же эффективными, как 3 цикла лечения ВЕР. Поскольку комбинация ЕР менее токсична, удается избежать проблем с легкими, которые возникают при применении блеомицина.

Карбоплатин менее токсичен для желудочно-кишечного тракта, чем цисплатин . Однако он влияет на миелопоэз и поэтому плохо сочетается с винбластином и блеомицином. Ниже обсуждаются последние достижения в области химиотерапии.

Существует определенная категория больных с крайне неблагоприятным прогнозом . Для этих больных характерно присутствие метастазов в печени, костях и в головном мозге; уровень АФП составляет более 1000 нг/мл, ХГЧ более 10000 нг/мл, активность ЛДГ в 10 раз превышает норму; у них диагносцировано поражение средостения, размеры грудных лимфатических узлов составляют более 5 см, или обнаружено более 20 легочных метастазов. Таких больных лучше лечить с применением более интенсивной рецептуры, причем две трети из них удается вылечить.

Вряд ли целесообразно назначать более четырех курсов химиотерапии с применением близких по составу препаратов. Хотя большинство больных удается вылечить, не следует отчаиваться, если в дальнейшем при рентгенографии у них будут обнаружены признаки остаточного заболевания, например метастазы в легких. Иногда через несколько месяцев на рентгенограммах они исчезают. Для лечения поздних рецидивов или устойчивых форм опухолей используются интенсивные курсы химиотерапии, в частности на основе ифосфамида.

При первом назначении проявляется продолжительный эффект , и небольшое число больных вылечивается. Примером схемы терапии, удовлетворяющей логически-обоснованному выбору, является VIP (винкристин, ифосфамид и цисплатин или карбоплатин); примером рецептуры начального уровня - ВЕР. Больные, которым назначается VIP, ранее не должны получать винбластин. Все больше используются высокие дозы препаратов совместно с поддержкой стволовых клеток.

Еще предстоит выяснить целесообразность применения химиотерапии при лечении больных с ранними стадиями развития опухоли. Особенно это относится к случаям умеренного поражения парааортальных лимфатических узлов (стадии IIа и IIb).

Факт высокой чувствительности семиномы к химиопрепаратам очевиден. В большинстве случаев опухоль удается диагносцировать на ранней стадии, и можно использовать лучевую терапию. Однако на более поздних стадиях или при поздних рецидивах химиотерапия оказывалась малоэффективной до тех пор, пока не появились схемы на основе цисплатина. Сейчас используются комбинации препаратов, аналогичные тем, которые применяются при лечении тератомы, иногда совместно с облучением основных очагов опухоли.

Впрочем, при лечении больных с метастазирующей семиномой изолированное применение цисплатина может давать такой же эффект, как и более сложные схемы, и сейчас это проверяется.

Довольно подробно изучены отдаленные последствия применения химиотерапии . В одной публикации из Германии изложены результаты наблюдений, проведенных в группе из 90 больных (срок наблюдения, в среднем, составлял 58 месяцев). Лишь у 19% больных не проявлялось никаких признаков наличия опухоли. У 33% отмечались симптомы болезни Рейно, у 21% шум в ушах или потеря слуха, и у двух третей был зарегистрирован повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона.

Среди других осложнений отмечена устойчивая гипомагнезиемия , нарушение функций клеток Лейдига, артериальная гипертония и развитие периферических нейропатий. К счастью, развитие повторного рака наблюдалось крайне редко.

Использование хирургических методов лечения рака яичка после химио- и лучевой терапии

Хирургия играет важную роль в тех случаях, когда после орхфуникулэктомии снова проявляются признаки онкозаболевания. В таких случаях часто удаляются очаги опухоли в брюшной полости и даже проводится резекция легочных метастазов при повторной торактомии. Если операция откладывается до окончания курса химиотерапии, то последующий гистологический анализ дает картину, отражающую эффективность проведенного лечения, также как и удаление опухоли у больных с признаками остаточного заболевания.

Химиотерапевтическое лечение рака яичка чаще всего проводится после хирургического вмешательства. Химиотерапия осуществляется в соответствии с международными протоколами. Обязательным условием проведением химиотерапии является одновременное назначение сопроводительной терапии, которая позволяет уменьшить побочные эффекты, а соответственно хорошо перенести лечение (например, назначаются противорвотные лекарственные препараты).

Чаще всего химиотерапевтическое лечение рака яичка проводится при помощи нескольких лекарственных препаратов. Этот принцип значительно увеличивает эффективность проводимой терапии. Для лечения рака яичка основными химиопрепаратами являются:

• Блеомицин.
• Цисплатин.
• Ифосфамид.
• Цисплатин.
• Этопозид и т.д.

Наиболее эффективные при лечении пациентов с опухолями яичка схемы комбинированной химиотерапии

• блеомицин по 30 мг во второй, девятый и шестнадцатый дни курса.
  • цисплатин по 20 мг/м 2 в первый - пятый день курса.
  • этопозид по 100 мг/м 2 в первый - пятый день курса.

Все химиопрепараты вводятся внутривенно струйно или капельно. Последующий курс химиотерапии проводят на двадцать второй день после лечения.

• этопозид по 100 мг/м 2 с первого по пятый день от начала лечения.
• цисплатин по 20 мг/м 2 в первый-пятый день курса.

Следующий курс начинается на двадцать второй день. Препараты вводятся внутривенно.

• этопозид по 75 мг/м 2 в первый-пятый день курса лечения.
• месна по 400 мг/м 2 перед введением ифосфамида, далее по 400 мг/м 2 в/в через восемь часов с первого по пятый день.
• цисплатин по 20 мг/м 2 введение в первый-пятый день курса.

Введение препаратов осуществляется внутривенно. Последующий курс проводят на 22-й день.

• ифосфамид по 1,2 г/м 2 с первого по пятый день.
• месна по 400 мг/м 2 за 15 мин до введения ифосфамида, далее по 400 мг/м 2 каждые восемь часов с первого по пятый день.
• цисплатин по 20 мг/м 2 с первого по пятый день.
• винбластин по 0,11 мг/кг в первый и второй дни

Химиопрепараты вводятся внутривенно капельно или струйно. Повторный курс начинается на двадцать второй день.

Побочные эффекты химиотерапии

Осложнения химиотерапевтического лечения связаны с тем, что кроме опухолевых клеток она оказывает пагубное воздействие на здоровые клетки организма, а они ещё более чувствительны к воздействию лечения. Наиболее подвержены влиянию лекарственных препаратов клетки: головного мозга, желудочно-кишечного тракта, клетки составляющие основу луковиц волос и на клетки головного мозга.

Основные проявления влияния химиопрепаратов

1. Анемия. Снижается концентрация гемоглобина и эритроцитов.
2. Снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения).
3. Лейкопения - уменьшение количества лейкоцитов.
4. Угнетение сперматогенной функции яичка.
5. Выпадение волос.
6. Тошнота, рвота.
7. Слабость.

Герминогенные опухоли (ГО) - сравнительно редкая патология, составляющая около 1% всех злокачественных новообразований у мужчин, но в возрастной группе от 17 до 35 лет это основной вариант опухолей. Свыше 90% ГО локализуются в яичке, первичные внегонадные опухоли средостения и забрюшинного пространства редки. За последние десятилетия отмечается значительный рост заболеваемости ГО.

Результаты лечения ГО ярко продемонстрировали успехи химиотерапии при диссеминированных солидных опухолях. До появления эффективной химиотерапии ГО с отдаленными метастазами был абсолютно фатальным заболеванием. Выживаемость больных не превышала 1 года. Лишь после создания эффективных схем химиотерапии, базовым препаратом для которых явился цисплатин, пациенты с ГО получили шанс на излечение. В настоящее время более 80% больных с диссеминированным процессом излечиваются и ГО можно назвать одним из наиболее «благоприятных» для лечения вариантов солидных опухолей. При этом необходимо отметить, что такого прогресса удалось добиться благодаря созданию рациональных схем химиотерапии, подбираемых на основании индивидуального прогноза пациента, а также в результате строгого соблюдения алгоритмов лечения, которые будут изложены в данной статье.

Орхофуникулэктомия
Даже если у больного на момент выявления первичной опухоли яичка имеется диссеминированный процесс, то на I этапе с диагностической и лечебной целью выполняется орхофуникулэктомия. При этом следует помнить, что прогноз заболевания в соответствии с международными рекомендациями основывается на определении уровня опухолевых маркеров (см. ниже) до орхофуникулэктомии и результатах соответствующих проб крови, проведенных до операции. Лишь при тяжелом общем состоянии пациента, обусловленном распространенным опухолевым процессом, лечение по жизненным показаниям начинают с химиотерапии, а орхофуникулэктомию выполняют позже.

Обследование перед началом химиотерапии
Рутинное обследование преследует следующие основные цели: стадирование в соответствии с классификацией IGCCCG (табл. 1), уточнение локализации метастазов для планирования постхимиотерапевтических циторедуктивных вмешательств и определение сопутствующей клинически значимой патологии. Обязательно выполняются рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза (или КТ указанных областей).

С целью стадирования и последующего мониторинга эффективности терапии обязательно исследуют уровни а-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГ). Желательно определение р-субъединицы ХГ, что значительно повышает специфичность. Также обязательным является определение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

ГО редко метастазируют в кости, поэтому сцинтиграфия костей скелета показана только при соответствующих жалобах пациента или повышенном уровне щелочной фосфатазы. Выполнение МРТ (КТ) головного мозга рекомендуется при высоком уровне ХГ (более 10 000 МЕ/мл) и обширном метастатическом поражении легких либо при наличии неврологической симптоматики.

Выбор режима химиотерапии
Больным с хорошим прогнозом показаны 3 курса химиотерапии по схеме ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин) или 4 курса по схеме ЕР (этопозид, цисплатин) (табл. 2) . Проведение 4 курсов по схеме ЕР сопряжено с большей частотой острой и главным образом отсроченной токсичности, в связи с чем эта схема назначается в основном с целью избежать легочной токсичности блеомицина у больных с хроническими заболеваниями легких или из-за особенностей профессии (например, спортсмены).

У больных с промежуточным и плохим прогнозами показаны 4 курса по схеме ВЕР. Режим PEI (цисплатин, этопозид, ифосфамид) по эффективности не уступает ВЕР, однако обладает большей гематологической токсичностью (см. табл. 2). Он является альтернативой ВЕР при противопоказаниях к применению блеомицина.

При лечении больных с ГО крайне важны соблюдение режима введения и поддержание запланированной интенсивности лечения. Любые отсрочки в проведении химиотерапии и/или редукция доз цитостатиков приводят к значительному ухудшению выживаемости больных. С другой стороны, поддержание запланированной дозовой интенсивности сопряжено с повышенным риском возникновения тяжелых побочных эффектов (чаще всего обусловленных гемодепрессией), что требует наличия опыта в сопроводительном лечении таких пациентов. Ретроспективный анализ показал, что в центрах, включивших менее 5 пациентов с плохим прогнозом в одно из исследований EORTC, выживаемость больных была достоверно хуже (L. Collette et al., 1999). В связи с этим крайне важно, чтобы терапия больных (особенно с плохим прогнозом) осуществлялась в центрах, имеющих достаточный опыт ее проведения.

Первый курс химиотерапии
Первый курс индукционной химиотерапии является ответственным этапом, особенно у больных с плохим прогнозом и большой массой опухоли. С целью предотвращения синдрома быстрого лизиса опухоли (тумор-лизис синдрома) и связанной с ним мочекислой нефропатии за 12-24 ч до начала химиотерапии необходимо начать прием аллопуринола в дозе 600 мг/сут. Кроме того, у пациентов с большой массой опухоли рекомендовано проведение прегидратации для поддержания диуреза более 100 мл/ч до начала и на фоне химиотерапии.

У пациентов с большой массой опухоли и высоким уровнем ХГ (метастатическая хориокарцинома) проведение первого курса химиотерапии может осложниться развитием кровотечения вследствие распада опухоли. При выраженной дыхательной недостаточности, связанной с множественными метастазами в легкие, их распад может сопровождаться перифокальным отеком с последующим развитием тотальной пневмонии и летальным исходом. Профилактикой этого является проведение пролонгированного курса химиотерапии: например, курс ВЕР вместо положенных 5 дней подряд проводят в течение 7-10 дней (например, цисплатин 20 мг/м2 и этопозид 100 мг/м2 в 1, 3, 5, 7, 8-й дни). Наш опыт показывает, что данный подход позволяет значительно уменьшить частоту развития этих тяжелых осложнений.

Примечание. * Контроль количества нейтрофилов и тромбоцитов на 4-й день химиотерапии для редукции доз в случае дальнейшего его снижения

Интенсивность терапии и редукция доз
Как было сказано выше, в проведении индукционной химиотерапии ГО краеугольным камнем является дозовая интенсивность, которая складывается из двух составляющих: строгого соблюдения адекватных разовых доз препаратов и адекватных интервалов между циклами (21 день от начала предыдущего курса химиотерапии). В отличие от классических показаний к началу очередного курса терапии при других солидных опухолях (абсолютное количество нейтрофилов более 1500 в 1 мкл и тромбоцитов более 100000 -109/л) лечение ГО начинают практически при любых показателях крови. В нашей клинике мы придерживаемся следующего алгоритма.

Если перед началом очередного курса ВЕР количество нейтрофилов составляет < 0,5 -109/л или количество тромбоцитов составляет < 50 -109/л, то начало курса откладывается на 4 дня. Если количество нейтрофилов варьирует от 0,5 -Ю"/л до 1,0 -109/л, а количество тромбоцитов - от 50,0 -109/л до 100,0 -109/л, то используют схему модификации доз, представленную в табл. 3. При развитии на предыдущем курсе фебрильной нейтропении/инфекции в дальнейшем показано профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Все это позволяет проводить адекватную химиотерапию в нужные сроки у подавляющего большинства больных.

Метастатическое поражение головного мозга
Метастазы в головной мозг у ранее не леченных больных - нечастое явление. Этим объясняется то, что не проводились рандомизированные исследования, посвященные терапии этой категории пациентов, и все рекомендации основаны на наблюдениях за небольшими группами больных.

При подозрении на метастатическое поражение головного мозга для решения вопроса о числе и локализации метастазов рекомендуется выполнение МРТ с гадолинием, что позволяет планировать дальнейшее лечение. При выявлении метастазов на I этапе с целью купирования перифокального отека мозга назначается дексаметазон в дозе 12-24 мг/сут. При числе метастатических очагов менее 5, хорошем общем состоянии и потенциальной резектабельности хотя бы наибольших из них на I этапе возможно выполнение нейрохирургического вмешательства. В дальнейшем на оставшиеся метастазы, как и на ложе удаленных очагов, показана лучевая терапия, желательно в радиохирургическом варианте (аппарат гамма-нож, Gamma-Knife). При невозможности выполнения нейрохирургического вмешательства показана лучевая терапия (в радиохирургическом варианте, облучение части или всего головного мозга до суммарной общей дозы 30-50 Гр) на фоне химиотерапии. Нет данных, свидетельствующих о преимуществе какого-либо режима химиотерапии, стандартным являются 4 курса ВЕР. Необходимо подчеркнуть, что при адекватном лечении даже пациенты с метастатическим поражением головного мозга имеют достаточно высокий шанс на излечение.

Мониторинг эффективности лечения в процессе химиотерапии
Перед каждым курсом химиотерапии обязателен контроль уровня опухолевых маркеров. Инструментальная оценка эффективности лечения (УЗИ, рентгенография органов грудной клетки и т.д.) обычно выполняется каждые 2 курса химиотерапии или чаще по клиническим показаниям. Следует помнить, что у больных с большой массой опухоли после 1-го курса химиотерапии нередко имеет место повышение уровня маркеров, связанное с лизисом опухоли. В данной ситуации необходимо провести 2-й аналогичный курс с последующей оценкой эффекта.

Синдром растущей зрелой тератомы
Уникальной особенностью ГО является так называемый синдром растущей зрелой тератомы. Суть его заключается в том, что под действием химиотерапии погибает злокачественный компонент опухоли и остается нечувствительная к терапии зрелая тератома. Также возможно, что химиотерапия способствует дифференцировке (вызреванию) опухоли. Клинически это проявляется увеличением размера или, значительно реже, числа метастатических очагов (нередко с формированием кистозных структур) на фоне снижающегося в процессе химиотерапии уровня опухолевых маркеров. Огромной ошибкой является трактовка данной ситуации как прогрессирование заболевания! Необходимо завершение индукционного этапа химиотерапии с последующим удалением резидуальной опухоли.

Постхимиотерапевтические циторедуктивные вмешательства

Семинома
Резидуальная опухоль у больных семиномой после завершения химиотерапии более чем в 90% представлена некрозом. Кроме того, вследствие инвазивного роста метастазов в забрюшинных лимфатических узлах радикальное вмешательство удается выполнить не более чем у половины пациентов. Профилактическое проведение лучевой терапии не сопровождается улучшением результатов, поэтому стандартной тактикой является динамическое наблюдение за остаточной опухолью . В последние годы появились данные, позволяющие рекомендовать позитронно-эмиссионную томографию. Ее следует проводить не ранее чем через 4 нед после завершения химиотерапии при сохраняющихся очагах диаметром более 3 см. В то же время прогностическая значимость позитивного или негативного результата исследования неясна, и требуется проведение дополнительных исследований .

Несеминомные опухоли
После завершения индукционной химиотерапии у многих больных на фоне нормализовавшегося уровня опухолевых маркеров остается резидуальная опухоль. К сожалению, не существует надежных критериев, позволяющих предсказать ее морфологию. Примерно в 35% случаев она представлена некрозом, в 50% - зрелой тератомой и в 15% - жизнеспособной злокачественной опухолью. Послеоперационные циторедуктивные вмешательства показаны при размерах остаточной опухоли свыше 1 см и в сроки 4-6 нед после завершения лекарственной терапии . Чаще всего выполняются забрюшинные лимфаденэктомии, реже - резекции легкого, печени, удаление опухоли средостения. При наличии остаточных опухолевых масс в разных анатомических областях на первом этапе обычно удаляют наибольший массив - как правило, это забрюшинная лимфаденэктомия. При планировании дальнейшего лечения следует помнить, что морфологическое строение забрюшинных лимфатических узлов в 30-50% случаев не соответствует таковому легочных метастазов , в связи с чем даже при наличии некроза оправдано выполнение циторедукции в других анатомических областях.

После окончания химиотерапии I линии удаление остаточной опухоли показано также пациентам с сохраняющимся незначительно повышенным уровнем опухолевых маркеров. При повышении уровня маркеров после I линии химиотерапии ситуация расценивается как рецидив заболевания и назначается химиотерапия II линии. До сих пор остается невыясненным вопрос о необходимости проведения послеоперационной химиотерапии после радикального удаления резидуальных очагов, содержащих жизнеспособную опухоль. В одном ретроспективном анализе было показано, что ее проведение улучшает лишь безрецидивную выживаемость . В нашей клинике в данной ситуации мы обычно рекомендуем проведение 2 курсов химиотерапии (ЕР или VAB-6).

Заключение

Благодаря успехам химиотерапии ГО стали ярким примером курабельных диссеминированных солидных опухолей. Эти достижения обусловлены не только развитием химиотерапии, но и более «интенсивной» хирургией, возросшими диагностическими возможностями, рациональной тактикой лечения больных в зависимости от прогностических факторов.

Алгоритм лечения при распространенных герминогенных опухолях

Еще раз хотелось бы напомнить, что максимального шанса на излечение больного удается добиться лишь при строгом соблюдении рекомендаций по лечению таких пациентов и умении справляться с побочными эффектами терапии. В настоящее время у больных с хорошим прогнозом, большинство из которых могут быть излечены при проведении адекватной химиотерапии, перспективной является разработка методов уменьшения токсичности лечения. На этом фоне результаты лечения пациентов с неблагоприятным прогнозом неудовлетворительные, ведется поиск новых подходов к терапии. Ее улучшение видится в появлении новых препаратов, возможно, интенсификации терапии, а также в выявлении современных молекулярно-биологических факторов, позволяющих индивидуализировать лечение больных ГО.

"Вместе против рака. Врачам всех специальностей" №1, 2006 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: A prognostic Factor-Based Staging System for Metastatic Germ Cell Cancers. J Clin Oncol 1997, 15: 594-603.
2. de Wit R., Roberts J.T., Wilkinson P.M. et al. Equivalence of Three or Four Cycles of Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin Chemotherapy and of a 3- or 5-Day Schedule in Good-Prognosis Germ Cell Cancer: A Randomized Study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001:1629-40. Чистый натрий хлорид .
3. Nichols C.R., Loehrer P.J., Einhorn L.H. et al: Phase III study of cisplatin, etoposide and bleomycin or etoposide, ifosfamide and cisplatin in advanced stage germ cell tumors: An intergroup trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14: 239.
4. Albers P., Weinknecht S., Krege S. et al. Prediction of necrosis after chemotherapy of advanced germ cell tumors - results of a prospective multicenter trial of the GTCSG. J Urol 2002;167(Suppl.):172.
5. De Santis M., Bokemeyer C., Becherer A. et al. Predictive impact of 2-18fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG PET) for residual postchemotherapy masses in patients with bulky seminoma. J Clin Oncol 2001;19:3740-4.
6. Aprikian A.G., Herr H.W., Bajorin D.F. et al. Resection of postchemotherapy residual masses and limited retroperitoneal lymphadenectomy in patients with metastatic testicular nonseminomatous germ cell tumors. Cancer 1994;74:1329-34.
7. Hartmann J.T., Candelaria M., Kuczyk M.A. et al. Comparison of histological results from the resection of residual masses at different sites after chemotherapy for metastatic non-semino-matous germ cell tumours. Eur J Cancer 1997;33:843-7.
8. Fizazi K., Tjulandin S., Salvioni R. et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonsemi-natous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy -results from an international study. J Clin Oncol 2001;19:2647-57.

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ХИМИОТЕРАПИИ НЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ

М.А. Лившиц, Е.И. Гуло

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Неэпителиальные опухоли яичников составляют около 8% всех злокачественных опухолей яичников. Подавляющее большинство их представлено герминогенными опухолями яичников (ГОЯ) и опухолями стромы полового тяжа (ОСПТ). На этих двух группах опухолей и сосредоточено основное внимание исследователей.

В НИИ онкологии за последние 15 лет находилось на лечении 50 больных ОСПТ и 33 больных ГОЯ, что составило соответственно 4,3% и 3,0% всех больных опухолями яичников (табл. 1).

Таблица 1.
Распределение неэпителиальных опухолей яичников по гистотипам.

Редкость и значительное разнообразие гистологических форм неэпителиальных опухолей яичников весьма затрудняет проведение проспективных рандомизированных исследований. Большинство публикаций, касающихся этих опухолей, основывается на ограниченном количестве наблюдений. Тем не менее, складывается определенное мнение, что до введения химиотерапии результаты лечения неэпителиальных опухолей яичников были весьма неудовлетворительными. Например, при опухоли эндодермального синуса (ОЭС) выживаемость была менее 15% несмотря на преобладание опухолей I стадий (Kurman A. Norris, 1976). Внедрение химиотерапии существенно улучшило результаты лечения неэпителиальных опухолей яичников, особенно герминогенных.

Первым режимом химиотерапии оказавшим, большое влияние на эффективность лечения, оказалась комбинация винкристина, актиномицина-Д и циклофосфана, обусловившая до 75% длительных ремиссий, однако при распространенном метастатическом процессе излечение достигалось только у трети больных (Slayton et.al., 1985). Прогрессу химиотерапии при ГОЯ в значительной мере способствовали успехи при лечении аналогичных по строению тестикулярных опухолей в частности, включение в схемы полихимиотерапии препаратов платины (Einhorn А. Donahue, 1977). Оказалось, что комбинация цисплатина с винбластином и блеомицином (схема PVB) весьма эффективна и при ГОЯ (Wiltshaw et al., 1982). Превосходство схемы PVB над схемой VAC оказалось довольно убедительным. Так общая выживаемость больных I-II стадий после схемы VAC составила 81%, а после схемы PVB - 96%; соответствующие показатели для больных III-IV стадиями составили 49% и 79% соответственно (Willense et al., 1987). Замена в схеме PVB винбластина на менее токсичный этопозид (схема ВЕР) сделала последнюю менее токсичной, а, по данным некоторых авторов, и более результативной, чем схема PVB (Liuzazhi, 1998). Схема ВЕР стала стандартом химиотерапии ГОЯ.

Особенно эффективной оказалась химиотерапия на базе цисплатина при дисгерминоме, что в совокупности с ее высокой чувствительностью к лучевой терапии послужило основанием для разделения ГОЯ на дисгерминому и недисгерминомы. 5-летняя выживаемость при дисгерминоме ранних стадий превысила 90%, а при распространенном процессе составила 83% (Gallion, 1988), тогда как послеоперационная лучевая терапия обусловила только 65% отдаленных результатов. Химиотерапия, в отличие от лучевой терапии, позволила сохранить фертильность у значительной части больных.

Высокая эффективность платиновой химиотерапии при распространенном процессе и при рецидивах опухоли сделала возможным проведение органосохраняющих операций даже при наличии метастазов, а при ранних стадиях ограничиться органосохраняющей операцией без химиотерапии (Gershenson, 1994).

Из недисгерминомных ГОЯ наиболее благоприятным течением отличаются незрелые тератомы. При I стадии заболевания 5-летняя выживаемость при них достигла 93,8%, однако при II-III стадиях она не превысила 50%. Это позволило рекомендовать при незрелой тератоме I стадии при условии тщательного стадирования органосохраняющие операции без химиотерапии, а при всех других - проведение 3 циклов химиотерапии по схеме ВЕР после операции (Gobel et al., 1991).

При ОЭС, эмбриокарциноме и хорионкарциноме прогноз значительно хуже. Так при ОЭС хотя и подтверждено положительное влияние платиновой химиотерапии, однако 5-летняя выживаемость при III стадии не превысила 30% (Nawa et.al., 2001), существуют и более оптимистичные оценки: после платиновой химиотерапии выздоровели 8 из 9 больных ОЭС.

Наши собственные данные о герминогенных опухолях яичников в основном совпадают с приведенными сведениями. Из 33 больных 23 имели I стадию, 3 больных - III стадию, 7 больных лечились по поводу рецидивов заболевания. Большинство больных подверглись химиотерапии (табл. 2).

Таблица 2.
Применение платиновой и бесплатиновой химиотерапии у больных герминогенными опухолями яичников.

Бесплатиновая химиотерапия у большинства больных осуществлялась с помощью схемы VAC, а платиновая у 2/3 больных схемами PVВ и ВЕР. Среди больных I стадии платиновую и бесплатиновую химиотерапию применяли практически поровну, а при распространенном процессе и рецидивах у 84% больных применяли схемы PVB и ВЕР. Среди больных I стадии у 3 возникли рецидивы в малом тазу, у одной больной метастазы в печени. Общий ответ у больных ГОЯ I стадии составили 82%.

Все больные III стадии подверглись платиновой химиотерапии, которая у 2 больных оказалась эффективной. Из 7 больных с рецидивами ГОЯ полный эффект достигнут у больной эмбриокарциномой после 4 циклов химиотерапии по схеме ВЕР и у больной с поздними массивными лимфогенными метастазами дисгерминомы в средостении и парааортальной области после 6 циклов химиотерапии по схеме PVB с добавлением в 1 день цикла 500 мг/м 2 циклофосфана. У 2 больных имелся частичный эффект после 3 и 4 циклов PVB или ВЕР. Общий ответ на химиотерапию у больных рецидивами ГОЯ составил 57,1%.

Значительная частота неудач при распространенном процессе, особенно у больных с ОЭС, хорио- и эмбриокарциономой, побуждают к поиску путей дальнейшего усовершенствования химиотерапии ГОЯ. Эти поиски носят разноплановый характер и заключаются в применении усложненных многокомпонентных схем, высокодозной химиотерапии, внедрении новых химиотерапевтических препаратов, замене в общепринятых схемах препаратов на менее токсичные аналоги.

Примером многокомпонентной схемы полихимиотерапии может служить схема РОМВ (АСЕ), включающая винкристин, метотрексат, блеомицин, цисплатин, которые через 3 недели меняются на этопозод, актиномицин Д и циклофосфан. Эта схема была использована при лечении 77 больных и обусловила 3-летнюю выживаемость у 88% первичных больных с распространенным процессом и у 50% больных с рецидивами. Летальности, сопряженной с химиотерапией, не наблюдалось, а у 42% больных с сохраненной фертильностью в дальнейшем были нормальные роды.

После успешного применения при рецидивах ГОЯ ифосфамида в сочетании с винбластином и цисплатиной (схема VIP) и подтверждения равной эффективности схемы ВЕР и VIP при химиотерапии I линии (Lochrer, 1995) комбинация этих схем была применена Германским обществом педиатрической онкологии (протокол МАКЕI-89) у больных дисгерминомой, ОЭС, эмбрио- и хорионкарциномой. Больные I стадии получали 3 цикла ВЕР, при II стадии опухоли яичника - 3 цикла ВЕР и 3 цикла VIP. Безрецидивная выживаемость при сроке наблюдения 28 мес. составила 80%. Для уменьшения токсичности доза винбластина была уменьшена до 3 мг/м 2 в 1 и 21 дни, а суммарная доза блеомицина не превышала 180 мг.

Другим примером эффективной многокомпонентной схемы химиотерапии является применение французским обществом педиатрической онкологии (протокол TGM 55-TGM-90) при недисгерминомах яичника комбинации блеомицина, циклофосфана, винбластина, дактиномицина, этопозида и цисплатина (или карбоплатина) у 63 детей. 5-летняя выживаемость достигла 85% (Baranzelli et al., 2000).

Высокодозная бесплатиновая химиотерапия (вепезид и циклофосфан) оказалась малоэффективной. Применение высоких доз цисплатина оценивается неоднозначно, и приводила к ремиссии у 71%-91% первичных больных и у 52% больных в качестве химиотерапии 2 линии (Mandanas et al., 1998), не превышая, таким образом, эффективности стандартной схемы ВЕР при большей токсичности. В этом свете значительные надежды возлагаются на применение при высокодозной химиотерапии менее токсичной карбоплатины, в частности ее сочетание с вепезидом (Boutell, 2002), или на применение паклитаксела в сочетании с вепезидом и карбоплатиной или ифосфамидом и карбоплатиной (Doroshow et al.). Обе эти схемы успешно применяются при тестикулярных герминогенных опухолях, однако, если учесть, что общепринятые теперь в качестве стандарта схемы PVB и ВЕР также вначале применялись при тестикулярных опухолях, то вполне можно предложить применять их при ГОЯ.

ОСПТ включают в себя преимущественно гранулезоклеточные, в которых выделяют ювенильную и взрослую формы, андробластомы различной степени дифференцировки и, с позиции применения химиотерапии, очень редкие злокачественные текомы. Благодаря симптомам, связанным с гормональной активностью значительной части этих эстроген- или андроген-продуцирующих опухолей, диагноз, как правило, устанавливается при ранних стадиях. По сводным данным из 235 больных ОСПТ I стадию имели 73,1% больных, II стадию - 7,9%, III и IV - по 7,5%. К приведенным данным приближается и распределение больных ОСПТ, леченых в НИИО (табл. 3).

Таблица 3.
Распределение больных опухолями стромы полового тяжа по стадиям.

Опухоли I стадии составили 72%, опухоли III-IV стадий - 14%, 14 больных лечились от рецидивов ОСПТ. Несмотря на уделяемое ОСПТ значительное внимание, стандартов лечения для данной группы опухолей не выработано. Хотя опухоли и диагностируются преимущественно в I стадии, на прогноз, помимо стадии, влияет и ряд других факторов: размер опухоли, разрыв ее капсулы, наличие клеточной атипии, саркоматоидный тип строения, плоидность опухоли, значительная частота рецидивов, нередкое сочетание гранулезоклеточных опухолей с карциномой эндометрия. Последние два фактора встречаются у больных старшего возраста.

Ювенильные гранулезоклеточные опухоли отличаются благоприятным клиническим течением. Исходя из совокупности указанных факторов органосохраняющие операции с последующим наблюдением показаны при Iа стадии заболевания больным с ювенильной гранулезоклеточной опухолью и молодым женщинам с незавершенной детородной функцией. Всем остальным больным показана радикальная операция с последующей химиотерапией. Такова лечебная тактика и при андробластомах.

Химиотерапия выбора при ОСПТ пока не разработана. Предпочтение отдается химиотерапии на базе препаратов платины, как правило, схемам PVВ и ВЕР. Некоторые авторы при ранних стадиях ОСПТ применяли бесплатиновую химиотерапию (комбинацию метотрексата, актиномицина Д, циклофосфана, 5-фторурацила), а при распространенном процессе - схемы САР или PVB. Последняя обусловила ремиссию более чем у половины больных (Pecorelli et al., 1999), а по другим данным - у 9 из 11 больных с распространенным процессом. По данным Homesley у нерадикально оперированных больных ОСПТ II-IV ст. химиотерапия по схеме ВЕР привела к ремиссии в 69% случаев, при рецидивах - у 51% больных. Химиотерапия по схеме САР имела у больных с рецидивами гранулезоклеточных опухолей несомненное преимущество перед лучевой терапией.

Лечение больных ОСПТ в НИИО в основном соответствовало изложенным выше принципам. Молодые больные ОСПТ I стадии подверглись органосохраняющим операциям. Больные гранулезоклеточной опухолью старшего возраста, больные с недифференцированной андробластомой, а также все больные с опухолями III-IV стадий подверглись радикальным операциям. Химиотерапия была применена у 32 первичных и 13 больных с рецидивами. У больных гранулезоклеточной опухолью I стадии в 86% случаев (табл. 4) применена бесплатиновая химиотерапия, преимущественно по схеме VАС или комбинация циклофосфана с винкристином. При распространенном процессе и при рецидивах гранулезоклеточной опухоли в 83,3% применена платиновая химиотерапия по схемам PVB и ВЕР. Последняя применена у всех больных низкодифференцированной андробластомой I стадии.

Таблица 4.
Применение платиновой и бесплатиновой химиотерапии у больных опухолью стромы полового тяжа.

Результаты химиотерапии подтвердили ее высокую эффективность у больных гранулезоклеточной опухолью I стадии (84,3%) и андробластомой I стадии (100%), тогда как у больных гранулезоклеточной опухолью с распространенным процессом эффект наблюдался лишь в 50% случаев, а при рецидивах - у 40% больных. Здорова также больная андробластомой III стадии после химиотерапии по схеме ВЕР.

Основываясь на приведенных данных, можно заключить, что рассматриваемые неэпителиальные опухоли яичников имеют относительно благоприятное клиническое течение и высоко чувствительны к химиотерапии. Это позволяет у больных с дисгерминомой I стадии, незрелой тератомой Iа стадии GI степени, ювенильной гранулезоклеточной опухолью, высокодифференцированной андробластомой I стадии у молодых больных, гранулезоклеточной опухолью I стадии производить органосохраняющие операции и отказаться от адъювантной химиотерапии.

Всем остальным больным с опухолями указанных гистотипов, а также при опухолях эндодермального синуса, эмбрио- и хорионкарциноме, смешанных гранулезоклеточных опухолях всех стадий и при рецидивах опухолей всех гистотипов показана химиотерапия. Схемой выбора является режим ВЕР; в качестве химиотерапии 2 линии может рассматриваться схема VIP или высокодозная химиотерапия на базе цис- или карбоплатина. С учетом недостаточной эффективности химиотерапии при поздних стадиях и рецидивах неэпителиальных опухолей яичников необходим поиск новых схем и режимов химиотерапии с внедрением новых химиотерапевтических препаратов.